前列腺癌晚期免疫抑制微环境对HSPPC-96疫苗效应的影响及其机制研究

Cancer biotherapy plays an important role in clinical treatment of prostate cancer. Autologous heat shock protein 96-peptide complex (HSPPC-96) , which bas been considered as one of the most prospective vaccines for immunotherapy, induced very effective anti-tumor immunity to malignant cancers. However, our previous finding showed the efficacy of HSPPC-96 was not ideal when treating patients with late-stage cancers like prostate cancer. Further, our research found patients with tumor have varying degree of immune suppression. So we presume that severe immune suppression in host with late-stage cancer mignt be an important factor which impacts the efficacy of HSPPC-96 vaccine. In this study, we are going to use mouse model with early- or late-stage of prostate cancer to investigate the differences and changes in immune environment, including situations of antigen presenting cells, functions of anti-tumor immune effector cells and their cytokines, effects of immune suppressive cells and their cytokines, before or after HSPPC-96 vaccine treatment, further to systematically analyze the potential mechanism(s) of establishment of immunosuppressive enviroment and its impact on the efficacy of HSPPC-96 vaccine in mice with late-stage prostate cancer. Moreove, we will look for effective interventions to break immunosuppressive environment in mice with late-stage prostate cancer. The performance of this study will provide new insight to break the immune suppression induced by cancer cells and improve the clinical efficacy of HSPPC-96 vaccine on late-stage prostate cancer.

肿瘤生物治疗在前列腺癌的临床治疗中发挥重要作用。自体肿瘤组织来源的gp96-肽复合物（HSPPC-96)能够诱导肿瘤特异性免疫反应,被认为是最有应用前景的肿瘤疫苗之一，但前期研究发现其治疗晚期前列腺癌的疗效不甚理想，结合肿瘤患者存在不同程度的免疫抑制，我们推测："晚期肿瘤宿主严重的免疫抑制状态可能是影响HSPPC-96疫苗疗效的重要原因"。本研究拟应用荷载不同发展阶段前列腺癌原位细胞移植小鼠模型，比较HSPPC-96治疗前后免疫微环境中抗原递呈细胞状态、抗肿瘤免疫效应细胞和分子功能、免疫抑制性细胞和因子作用等的改变，从整体、细胞和分子水平研究、阐明前列腺癌晚期免疫抑制微环境对HSPPC-96疫苗效应的影响及其机制，并建立能够全面改善或解除免疫抑制微环境的干预措施。预期研究结果有望揭示以免疫微环境网络为调控靶点的肿瘤免疫治疗新策略，为提高HSPPC-96疫苗治疗晚期前列腺癌效果提供新思路。

本项目在前期工作的基础上应用构建的前列腺癌细胞移植小鼠模型，比较分析了HSPPC-96疫苗治疗不同分期前列腺癌的疗效，发现HSPPC-96疫苗能有效延长早期荷瘤小鼠的生存期，但对晚期荷瘤小鼠则不显著，验证了HSPPC-96疫苗治疗晚期肿瘤疗效不佳这一现象。进而分析了肿瘤不同发展阶段机体免疫抑制微环境的特点，发现肿瘤发展的各个阶段均可见免疫抑制的存在，且随着肿瘤的进展，免疫抑制程度不断加重。研究证实前列腺癌荷瘤机体的免疫抑制微环境是一个多细胞、多因子参与的相互影响、多重调控的复杂网络系统，抗原递呈细胞、免疫效应细胞、免疫调节细胞及其相关细胞因子之间相互调控、彼此影响，共同介导了前列腺癌免疫抑制微环境的构成。研究进一步探讨了前列腺癌晚期免疫抑制微环境对HSPPC-96疫苗效应的潜在影响及其机制。发现肿瘤晚期荷瘤宿主要通过抑制CD8+ T细胞的免疫功能而干扰HSPPC-96疫苗效应的发挥。早期前列腺癌小鼠在接受HSPPC-96疫苗治疗后能诱导有效的CD8+ T细胞的募集，IFN-γ释放及CTL活化，而晚期前列腺癌小鼠在接受HSPPC-96疫苗治疗后的上述表现则不明显。而CD8+ T细胞的免疫功能又受到细胞因子及免疫抑制性细胞的调控和干扰。这一结果证实了晚期肿瘤患者机体严重的免疫抑制微环境的形成是导致HSPPC-96疗效不佳的重要原因。在维持机体抗肿瘤免疫的基础上，以免疫抑制微环境为调控靶点，在HSPPC96疫苗治疗的基础上，联合应用细胞因子或其阻断抗体、T细胞或DC过继性细胞治疗、免疫抑制性细胞阻断等手段，能够有效改善晚期荷瘤小鼠的生存期，提示肿瘤免疫抑制微环境中可作为提高HSPPC-96疫苗治疗晚期肿瘤效果的调控靶点。本课题的研究初步揭示以免疫微环境为调控靶点的肿瘤免疫治疗新策略，获得能够打破晚期肿瘤免疫抑制的新途径，为提高HSPPC-96疫苗治疗晚期前列腺癌的疗效提供新方法。