成纤维细胞生长因子21在1型糖尿病发生发展中的作用机制

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmune disease with an increasing annual global incidence. However, its etiology remains poorly characterized. Recently, more and more concerns are focused on the mechanisms of cytokines participating in T1DM. Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21), which can be produced by pancreas, is a novel metabolic regulator. Our previous research found that serum FGF21 levels are significantly decreased in type 1 diabetic patients, and the reduction in circulating FGF21 is closely associated with pancreatic beta cell autoimmunity and dysfunction. Moreover, our animal study showed that the reduction in circulating FGF21 may be caused by decreased expression of FGF21 in pancreas. Based on these findings, we hypothesize that FGF21 plays a role in pathogenesis of T1DM. However, the underlying mechanisms by which FGF21 works in T1DM are largely unknown. We will use NOD mice model to elucidate the dynamic changes of FGF21 in the course of T1DM and the detailed molecular mechanisms whereby FGF21 involves in T1DM; we will investigate whether or not FGF21 can be used for the prevention and treatment of T1DM in NOD mouse model. This study will provide scientific evidences for the application of FGF21 as a new regulator and drug target in the therapeutic intervention of T1DM.

1型糖尿病（T1DM）的发病率正不断上升，但其发病机制尚未明了，近年来，细胞因子参与T1DM发病的机制受到关注。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是参与代谢调控的新细胞因子，可由胰腺分泌。我们的前期研究发现：T1DM患者血清FGF21显著下降，且与胰岛beta细胞功能密切相关，动物实验发现，T1DM动物模型非肥胖糖尿病（NOD）小鼠循环中FGF21降低主要由于胰腺表达FGF21水平下降，故提出假说FGF21表达下降可能参与T1DM的发生发展。然而，FGF21参与T1DM的作用机制未知。本课题拟以此前期发现为基础，用NOD小鼠为模型研究FGF21水平在T1DM病程中的动态变化及FGF21参与T1DM的具体分子机制；用FGF21干预NOD小鼠，分析FGF21治疗T1DM的价值和机制。本研究将明确FGF21参与T1DM发生发展的机制，并有希望为T1DM的药物治疗开辟新的作用靶点。

1型糖尿病（T1DM）的发病率正不断上升，但其发病机制尚不清楚。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是参与代谢调控的新细胞因子，我们的前期研究发现T1DM患者血清FGF21显著下降，且与胰岛β细胞功能密切相关，提示FGF21可能参与T1DM的发生发展。本项目的主要研究内容为：一、以T1DM小鼠模型NOD小鼠为模型，明确FGF21水平的动态变化与T1DM病程进展的关系，阐明FGF21参与T1DM发病的分子机制。二、以FGF21干预NOD小鼠，明确FGF21改善T1DM的价值和机制。结果显示：1、已发病NOD小鼠血清和胰腺FGF21水平显著低于对照小鼠及未发病NOD小鼠（P<0.05）；2、NOD小鼠胰岛炎评分与其胰腺FGF21水平呈显著负相关（r=-0.623,P=0.003），且NOD小鼠胰腺及血清中FGF21水平较对照组从13周开始显著下降，与NOD小鼠的胰岛炎开始的时间一致，早于NOD小鼠血糖升高及葡萄糖耐量异常的时间；3、激光共聚焦染色显示小鼠离体胰岛内FGF21与胰岛素定位完全一致；4、经FGF21预处理的小鼠胰岛β细胞株MIN6细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）显著升高，机制研究显示FGF21不能刺激MIN6细胞的AKT磷酸化和ERK磷酸化；5、用小鼠原代胰岛实验显示，经FGF21预处理的小鼠离体胰岛GSIS显著升高，与MIN6细胞结果一致；6、用重组人FGF21渗透泵持续皮下输注，与安慰剂小鼠相比，人重组FGF21蛋白未能降低NOD小鼠T1DM的发病率（P>0.05）。上述结果提示，FGF21可由胰岛β细胞表达，其可刺激胰岛β细胞增加胰岛素分泌，发挥自分泌功能，其增加胰岛素分泌的作用并不通过增强β细胞自身的胰岛素信号通路；NOD小鼠的胰岛炎程度与其胰腺FGF21的表达密切相关，其胰腺及血清FGF21的下降与胰岛炎发生的时间一致，早于血糖及显性糖尿病的发生，提示FGF21可能在T1DM的发病机制中起到重要作用。然而，早期干预皮下持续输注人重组FGF21蛋白并不能降低NOD小鼠T1DM的发病率，可能与FGF21虽然可增加胰岛β细胞的胰岛素分泌，但并不能阻止β细胞凋亡或诱导β细胞再生有关。本项目在探讨FGF21在T1DM发病中的作用机制及治疗价值方面进行了初步的探索，提供了重要的理论基础和科学依据，也为开发FGF21成为T1DM的药物新靶标提供了宝贵经验。