D3/D2/5-HT1A受体多重激动剂的抗帕金森症作用研究

Pathological findings have revealed that Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder. Although currently available drugs are generally effective, they can cause serious side-effects. Additionally, there are still unmet clinical needs such as non-motor symptoms. In our previous study to find novel antipsychotic drugs, we found that some compounds have multi-target effect as D2/D3/5-HT1A receptor agonist. Encouraged by this result, we plan to find novel potential anti-parkinsonian molecular which have high-potency and suitable pharmacokinetic properties. Our study includes: 1. Design and synthesis of novel compounds with D3/D2/5-HT1A multi-target effect as anti-parkinsonian agents utilizing computer aided drug design technique; 2. Study effects of D3/D2/5-HT1A agonists on mood disorders in PD; 3. Study the D3/5-HT1A agonism effect of these compounds on regulating cognitive dysfunction in PD; 4. Study the neuroprotection effect of these D3/D2/5-HT1A agonists.

帕金森症（PD）是一种渐进性的神经系统退行性疾病。现有的药物虽对帕金森症的运动症状有效，但大多数药物都有一定的不良反应，且对非运动症状和神经退化的改善还远未得到满足。在前期抗精神分裂症药物研究中，我们发现部分化合物具有 D2/D3/5-HT1A多重激动活性。受此鼓舞，本课题采用计算机辅助的药物设计，设计合成具有D3/D2/5-HT1A多靶点作用的抗帕金森症新化合物以期获得具有高体内外活性、良好药代动力学性质的抗帕金森症候选药物，同时研究该系列化合物对帕金森症情绪障碍共病的影响，研究D3/5-HT1A激动活性对帕金森症认知功能损伤的改善，研究该系列化合物的神经保护作用。

帕金森症（PD）是一种渐进性的神经系统退行性疾病。现有的药物虽对帕金森症的运动症状有效，但大多数药物都有一定的不良反应，且对非运动症状和神经退化的改善还远未得到满足。在前期抗精神分裂症药物研究中，我们发现部分化合物具有D2/D3/5-HT1A多重激动活性。受此鼓舞，本课题在原有苗头化合物的基础上，设计合成了近90个左右目标化合物，获得了数十个具有D3/D2/5-HT1A多靶点作用的抗帕金森症新化合物，激动作用EC50值可达nM水平。部分化合物具有D2/D3受体部分激动作用，相比多巴胺受体完全激动剂预期具有更好的安全性和耐受性。采用MPTP诱导的小鼠PD模型结合转棒实验评价重点化合物的体内抗帕金森症作用，实验结果显示，化合物TPN5414及其衍生物均表现出不同程度的抗帕金森药效。多个化合物在小鼠醋酸扭体模型和小鼠强迫游泳模型上分别表现出显著的镇痛和抗抑郁作用，预期可以改善临床上帕金森症患者的疼痛和情绪障碍共病。初步的药代动力学研究结果显示多个化合物口服给药吸收迅速，表现出良好的小鼠生物利用度，明显优于TPN5414，值得进一步研究。本研究合成的氨基噻唑类化合物结构新颖，种类多样，并且具有潜在生物活性，可为新型抗帕金森症药物或其他中枢神经系统疾病药物的开发提供线索。