基于多巴胺D2/D3受体激动活性及脑内祛铁双重功能分子的设计、合成及活性评价

Parkinson`s disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder. The neuropathogenesis of PD is characterized by the degeneration of dopaminergic neurons in the midbrain substantia nigra pars compacta (SNpc) and the formation of Lewis body. Currently, the main treatment of PD focuses on the dopamine replacement strategies, which alleviate only the symptoms without affecting the course of the disease progression. Recent studies reported that significant accumulation of iron occurs in the SNpc of PD patients. The iron is thought to have a pivotal role to induce oxidative stress-dependent neurodegeneration of dopamine neurons via Fenton chemistry. Iron chelators have been shown to be neuroprotective. Therefore, beyond symptomatic relief, treatments with slowing or halting the neurodegeneration progress remain a critical unmet medical need. Based on our previous work, this project is aimed to address both the symptomatic aspect and the neurodegenerative process of disease. With this in mind, our approach is to develop such multifunctional agents, with a capacity to chelate iron along with agonist activity at dopamine D2/D3 receptors. It`s expected to discover promising candidates which not only ameliorating motor dysfunction in PD animal model, but also slowing or halting the disease progression.

帕金森氏病(PD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要的病理改变是中脑黑质致密带内多巴胺分泌神经元的变性死亡和路易氏小体的产生。PD的药物治疗目前主要是多巴胺替代和影响多巴胺能的药物，但是这种多巴胺替代策略主要为对症治疗，而不能阻止或者缓解PD病情的进展。近来发现PD患者黑质中有明显的铁沉积，这些铁离子通过Fenton反应促进氧自由基的生成而导致的多巴胺能神经元病变，临床研究证实祛除脑内铁沉积具有神经元保护功能。如何开发一类既能有效改善疾病症状且同时能缓解或者中止PD多巴胺能神经元病变的药物是目前PD治疗的关键性问题。本研究项目是在前期研究工作的基础上，针对临床上治疗帕金森药物仅为症状性治疗，而不能缓解或者中止PD病情的进展难点, 开发一类具有多巴胺受体激动活性和祛铁能力的双重功能分子，旨在实现多靶点协同调控，以期达到症状性治疗且同时能缓解或者中止PD神经元病变的目标。

本项目严格按照研究计划实施，围绕解决临床上治疗帕金森药物仅为症状性治疗，而不能缓解或者中止PD病情的进展难点，提出将铁离子螯合剂与多巴胺D2受体激动剂药效片段通过拼合原理获得新的多功能分子，以期通过脑内铁平衡和多巴胺受体多重协同调控，达到有效改善症状且能缓解或者中止PD 多巴胺能神经元病变的目标。已完成了大部分预期的研究内容，共计发表SCI论文10篇。主要成果包括(1) 开发了新的铁螯合功能片段，共计合成目标化合物20个，评价了其体外金属离子选择性和体内排铁效能，以及脑组织分布，发现3-羟基吡啶酮类衍生物为较佳的铁螯合功能分子，Fe3+选择性高，且大鼠灌胃给药后脑内化合物浓度与血浆药物浓度的比值接近1.0，为后续将此螯合片段用于治疗PD的多功能分子设计提供可能；(2) 将铁螯合功能片段（3-羟基吡啶酮、异羟肟酸、β-羟基酸、祛铁硫素、酰腙等）与多巴胺D2受体激动剂药效片段拼合，设计并合成了2类 (S)-5-羟基-2-氨基四氢化萘类衍生物，共计62个，考察不同铁螯合片段和连接链对活性的影响。 (3) 通过细胞铁死亡抑制模型和MPP+诱导神经元损伤模型等，发现铁螯合功能片段的引入, 特别是3-羟基吡啶酮片段的设计对Erastin、RSL-3和MPP+诱导的细胞损伤具有较好的保护作用。 (4) 多巴胺D2受体功能性评价发现，大部分化合物保持对多巴胺D2受体的激动活性，且连接链的设计影响了化合物对多巴胺受体的亲和力和激动活性，其中化合物B-I-13, B-I-14和B-I-15的EC50 在0.03-0.18 nM，优于多巴胺受体激动剂罗替高汀 (EC50=0.3 nM) 和内源性多巴胺 (EC50=4.0 nM)。研究结果验证了我们的假说，并阐明了含(S)-5-羟基-2-氨基四氢化萘类衍生物的构效关系规律。(5) 本研究适度拓展，开发关键合成技术满足目标化合物合成和后续评价需求。