抑郁症脑神经环路功能的分子遗传机制研究

Depression is a common clinical psychotic disease, its high recurrence rate and high suicide rate have caused great burden on patients, families and society. Due to the complex interaction of genetic and environmental factors, the etiology of depression is not so clear till now. This study will recruit patients with depression, patients’ relatives and healthy subjects. The difficulty in this study is that clinical manifestation of depression has high heterogeneity. We will use neural circuitry abnormalities which were found in brain imaging studies as the disease phenotype. Combined with neurocognitive and behavioral characteristics ( such as suicide behaviour), we will develop an initial multiple modal biological phenotypes of depression. For the genetic study, the related genes to the neural circuit function expression will be selected and all tagSNPs according to HapMap plan will be analyzed. We are going to explore the molecular genetic mechanisms of neural circuitry abnormalities in depression. The multi-modal biology phenotypes will be used as qualitative and quantitative disease traits in genetic statistical analysis. The abnormal genetic traints found in this study will be extend tested in the independent sample with relatively large sample size in order to find the real genetic factors associated with depression. Combined the brain imaging and molecular genetics technology together in this research is one of the methods commonly used in the study of complexity disease. The systems analysis in Chinese population has an important role in explore the molecular genetic mechanism of depression.

抑郁症是临床常见的重性精神疾病之一，其高复发率和高自杀率对患者、家庭和社会都带来极大的负担。由于遗传和环境相互作用的复杂性，抑郁症的病因至今未明。本研究以患者、亲属和健康人为研究对象，针对抑郁症临床表现异质性高这一难题，将脑影像学研究所发现的神经环路异常作为疾病的表型之一，结合患者的神经认知功能和行为特质（如自杀），初步建立抑郁症多模态生物学表型指标。选取与这些神经环路功能表现有关的基因，根据HapMap计划所公布的标签SNP，系统分析抑郁症神经环路异常的分子遗传机制，将多模态生物学表型指标作为定性和定量疾病表型进行遗传统计分析。对于前述所发现的异常遗传表现，将在独立的大样本中进行验证，以期寻找到真正与抑郁症发病相关的遗传因素。本研究将脑影像学和分子遗传学研究技术结合，是目前国际上对复杂性疾病研究常用的方法之一，在中国人群中进行的系统分析，对明确抑郁症的分子遗传病因学机制具有重要作用。

本项目依据申报书的计划，以患者、亲属和健康人为研究对象，采用多模态指标比较分析了脑影像学结构和功能方面的差异，结合患者的神经认知功能和临床症状表现等行为特质，寻找抑郁症多模态生物学表型指标。结果发现，抑郁症患者主要表现出冲动性减弱和空间记忆受损，脑结构和功能与正常对照相比均有改变区域，发生改变的区域涉及范围广泛，脑影像学的改变与患者出现的神经认知功能受损存在关联，并且结构与功能的改变区域并不完全重合，提示抑郁症的病因机制具有很强的异质性。.我们采用高通量检测技术，对抑郁症患者和正常对照的全基因组miRNAs进行了检测。根据全基因组检测结果筛选出阳性差异基因，结合既往文献报道，再采用实时定量PCR技术进行验证检测。结果发现，在第一步的全基因组测序的结果中，我们发现8个miRNAs表达水平在抑郁症患者组中明显上调，2个miRNAs表达水平明显下调。第二步增大样本量的验证分析则发现两个高表达的miRNAs。miR-132的表达水平在患者组显著升高，并且与患者的空间记忆受损存在关联。同时本课题组新发现一个表达水平改变的miRNA，我们将其命名为miR-101-3p，该基因位于11号染色体的118965404-118965423区域，序列为UCCGGUAGGGUUCGGGCCUU。目前我们正在做功能实验以验证其功能作用。.对既往有关抑郁症病因机制中的热点研究通路，比如多巴胺和五羟色胺，本课题也进行了相关的深入研究。我们的研究提示多巴胺系统可能参与了具有精神病性症状的情感障碍的发病机制，多巴胺和五羟色胺均与患者出现的情感、认知和思维障碍有显著的关联。此部分研究结果提示患者出现的共病或者高异质性临床表现可能与多个系统介入病因机制有关。.本项目首次将抑郁症患者头发作为研究样本进行相关内分泌的研究，头发样本具有易于采集、无创性和可回溯性的特点，并且能够克服激素检测中遇到的激素分泌周期影响结果的可比性这个致命缺陷。本结果发现抑郁症患者患病之前、患病时和治疗后的皮质醇、甲状腺素系统的分泌水平均有改变，提示激素水平改变也可能作为疾病早期诊断及治疗效果评估的生物学指标之一。