抑郁症诊断与治疗评估的多模态生物学标记探索研究

Depression is one of the common severe mental illnesses. This disease not only affect the patients health seriously, but also bring a huge burden of care. The mechanisms of etiology and treatment of depression are still not clear. The clinical diagnostic criteria established in the basis of symptomatology, diagnostic accuracy is low and the treatment response is significantly different among patients with depression. Looking for biological markers of the disease and improving the diagnostic accuracy and effective treatment rate has become the primary problem. There are series of hypotheses of mechanism for the pathogenesis and treatment of depression, but each hypothesis can not explain all the pathogenesis and significant individual differences in the efficacy of depression treatment. The project is on the basis of preliminary studies and further focus on core issues of depression. Using prospective cohort study, we will analyze the whole dynamic neuroendocrine change in patients with depression, compare the different epigenetic changes during the course of disease and the corresponding multi-modal brain imaging changes. Meanwhile, we will combine the clues of the neurobiological causes, neuroendocrine, molecular genetics and brain imaging, to do multiple analysis and explore the inherent association between these various data. The main object of this project is to explore candidate objective neurobiological markers of diagnosis and treatment prediction of depression from a multidimensional analysis, and provide theoretical guidance to improve the accuracy of clinical diagnosis and treatment efficiency of depression.

抑郁症是临床常见的重性精神疾病之一，病因机制至今未明，临床诊断标准建立于症状学基础之上，诊断正确率较低，治疗个体化差异显著。寻找疾病诊断的生物学标记和提高治疗有效率已成为首要难题。有关抑郁症的发病和治疗机制有系列假说，但每一种假说均不能单独解释抑郁症的发病机理和疗效的显著个体差异。本项目在前期研究的基础上，进一步聚焦核心问题，采用前瞻性队列研究对患者进行持续动态观察，检测随着临床症状改变而变化的多个维度的客观生物学指标（包括神经内分泌、分子遗传学、脑影像学），比较不同病程期间的多维度客观生物学指标的改变。运用多模态分析软件量化不同指标的权重，将神经内分泌、分子遗传学和脑影像学研究所获得的神经生物学病因线索联合分析，探索多维度病因线索之间的内在关联，从多层面寻找可能成为抑郁症诊断和治疗个体化的综合客观神经生物学标记，为提高临床诊断正确率和治疗有效率提供理论指导。

本课题通过分子遗传学、神经生物学、神经影像学等手段，探索抑郁症病因线索之间的内在关联。目前已完成课题任务，发表SCI论文10篇，培养博士研究生3人，硕士研究生4人。.将遗传学和神经影像学研究技术结合，我们发现抑郁症中高表达的miR-132与前额叶—边缘系统降低的fALFF和GM都有关，挖掘出的与高表达的miR-132相关的脑区与抑郁症的注意力和执行功能认知子域有关，MDD中miR-132的表达异常会从功能上以及结构上影响大脑的前额叶-边缘系统。我们还发现MDD患者外周血中存在一种新型的上调miRNA（pmiR-chr11），pmiR-chr11的表达程度与MDD患者的海马体积呈负相关，pmiR-chr11可能通过调控BRPF1影响MDD患者的海马体积。.对抑郁症脑影像学的分析发现，背外侧前额叶可能是未治疗重性抑郁症患者大脑受损的核心区域，女性抑郁症患者睡眠障碍比男性更加严重，且涉及变化的相关脑区也存在差异。MDD患者的双侧后扣带区及双侧楔前叶区的连接值明显减少，连接值和疾病病程呈明显的负相关，双侧后扣带及楔前叶部位神经元同步活动的异常减少或许参与了抑郁症的发病过程，而长时间的病程可进一步恶化这种异常。.在神经生化变量的分析中，发现MDD患者血浆IL-6水平升高，且可能与睡眠障碍有关。患者外周血补体4水平高于健康对照组，抗抑郁药物显著降低了抑郁症患者的血浆补体4水平，提示补体4可能成为抑郁症的生物标记物。.针对患者的临床症状和动物模型，我们还进行了一些探索性研究。我们发现抑郁障碍患者具有高水平眩光，表明抑郁障碍患与正常人相比视觉皮层是过度兴奋的。与抗精神病性药物单药治疗相比，不使用抗精神病性药物患者死亡率显著升高，提示合理使用抗精神病性药物可以显著降低精神分裂症患者的自然死亡率。丁螺环酮联用二代抗精神病药对改善慢性精神分裂症患者的认知损害和减少家庭负担是非常有益的。我们发现雄性树鼩对陌生同类表现出社交回避行为，而雄性小鼠对陌生同类表现出亲社会行为，近灵长类树鼩可能是一种很好的全新的用于研究社会回避和亲社会行为的动物模型。.