脂肪因子Metrnl在克罗恩病肠系膜脂肪组织与肠道炎症相互作用中的角色

Macroscopically hypertrophic mesenteric adipose tissue is a unique feature of Crohn's disease (CD). There is crosstalk between adipokines secreted by mesenteric adipocyte and intestinal inflammation, which affects the progression of CD. We recently found that the mesenteric adipocyte tissue in CD had disorganized structure and functional abnormalities, which may contribute to the mesenteric adipose tissue inflammation and intestinal inflammation. The newly discovered adipocytokine – Metrnl showed various function including maintaining the stability of adipocyte, regulating adipocyte function and suppressing inflammatory reaction in various diseases. Our preliminary experiments showed that the expression of Metrnl in mesenteric adipocyte of CD was high. The administration of Metrnl can significantly attenuate the intestinal inflammation and mesenteric lesions of CD animal model, indicating that Metrnl was insufficient in CD. We aim to explore the role of Metrnl in cross-talk between mesenteric adipose tissue and intestinal inflammation and combine both in vivo and in vitro study via histology and molecular biology techniques. The results of our study would provide evidence to the understanding of the pathogenesis of CD, and may also provide a new perspective in the management of CD.

肠系膜脂肪组织肥厚增生是克罗恩病（CD）特有的疾病表现，脂肪细胞通过表达脂肪因子与肠道相互作用而影响CD疾病进程。我们新近发现CD肠系膜脂肪细胞存在严重的功能障碍及结构缺陷，功能不良的脂肪细胞在肠系膜及肠道炎症的发生发展中发挥重要作用。新型脂肪因子Metrnl可改善脂肪细胞功能及维持细胞成熟稳定，在多种疾病中通过上调表达而发挥抗炎作用。预实验发现Metrnl在CD肠系膜中反应性高表达，外源性给予Metrnl可显著改善CD模型小鼠肠道炎症及肠系膜病变，表明其表达仍处于代偿不足状态。本课题拟以CD动物模型及CD患者肠系膜脂肪组织为研究对象，体内与体外研究相结合，采用分子生物学等技术，着眼于肠道炎症，基于肠系膜病变，从肠系膜脂肪组织角度探讨调节Metrnl对CD的作用机制，探索Metrnl在CD肠系膜脂肪组织与肠道炎症相互作用中的角色，为阐释CD病理生理奠定理论基础，为CD的治疗引入新视角。

克罗恩病（CD）归属于炎症性肠病（IBD），其病变范围不限于肠道，还特有肠系膜脂肪组织病变。肠系膜脂肪组织炎性、增生性病变是CD特有的疾病表现。申请人前期研究发现，CD肠系膜脂肪细胞存在严重的功能障碍及结构缺陷，功能异常的脂肪细胞在肠系膜及肠道炎症的发生发展中发挥重要作用。新型脂肪因子Metrnl可改善脂肪细胞功能并维持细胞成熟稳定，在多种疾病中通过上调其表达而发挥抗炎作用。预实验发现Metrnl在CD肠系膜中反应性高表达，通过外源性给予Metrnl可显著改善CD模型小鼠的肠道炎症及肠系膜病变。由此，我们提出科学假说：脂肪因子Metrnl可通过改善肠系膜脂肪组织病变进而缓解肠道炎症。本项目以CD动物模型及CD患者的肠系膜脂肪组织为研究对象，采用病理学、免疫学、分子生物学等技术，证实：1）Metrnl在CD患者及CD动物模型的肠系膜脂肪组织中均呈现显著高表达；2）采用Metrnl干预可显著改善CD样肠道炎症；3）Metrnl作用于CD样肠炎的主要途径是通过改善肠系膜脂肪组织病变，包括：改善脂肪细胞脂质代谢功能、调控脂肪细胞内分泌功能、抑制肠系膜脂肪组织增生和脂肪组织炎症；4）Metrnl作用于CD肠系膜脂肪细胞的机制包括：促进脂肪细胞分化成熟；调控脂肪细胞分化的关键信号通路STAT5/PPAR-γ。本项目得出如下结论：脂肪因子（Metrnl）可通过调控CD肠系膜脂肪细胞分化成熟改善脂肪细胞的炎性增生，进而改善肠道炎症。本项目成果有如下科学意义：长期以来，CD的治疗研究多围绕拮抗肠道炎症开展，却忽略了肠系膜病变在疾病进程中的重要作用。本项目通过调控肠系膜脂肪因子（Metrnl）水平，不仅改善了肠系膜炎症，同时缓解了CD样肠炎。从“肠系膜病变和肠道炎症交互作用”的视角，为CD的临床治疗提供了一个新的突破口。此外，经肠系膜干预的有效性提示肠系膜脂肪组织在CD的病理过程中发挥关键作用，其在CD病变中既具有一定的独立性，又和肠炎过程相互影响。