中心体Aurora-A/Plk1基因联合沉默的胰腺癌细胞对化疗药物增敏效应的分子机制研究

化疗药物敏感性与细胞周期检测点相关蛋白调控细胞周期进程、检测修复DNA损伤、促进肿瘤细胞凋亡的机制紧密相关，恢复相关蛋白的正常功能是提高化疗敏感性的重要途径。中心体Aurora-A/Plk1处于细胞周期G2/M检测点关键环节，在细胞经历DNA损伤修复、重新进入有丝分裂过程中起至关重要作用。前期研究我们发现Plk1表达与化疗药物敏感性紧密相关，下调Plk1表达引起胰腺癌细胞G2/M期阻滞、增殖活性降低、药物敏感性增强。国外也发现Aurora-A有同样作用，但至今对Aurora-A/Plk1在此过程的相互作用机制尚不明确。本项目拟利用shRNA/基因克隆技术，低/高表达Aurora-A/Plk1,观察对化疗敏感性的影响，揭示Aurora-A/Plk1表达与化疗敏感性之间的内在规律，证实联合下调Aurora-A/Plk1能进一步增强胰腺癌化疗敏感性，为探寻新型、高效、特异的化疗方案提供理论依据。

胰腺癌的化疗存在药物敏感性低、选择性差、毒副作用强、治疗剂量与毒性剂量间窗口窄等缺点，如何进一步提高胰腺癌对化疗药物的敏感性仍然是其治疗研究领域的难点和热点。我们已经证实Plk1在胰腺癌组织细胞中的高表达与其多药耐药机制密切相关,抑制Plk1的表达能够增强胰腺癌细胞对化疗药物的敏感性；过表达Plk1能降低吉西他滨引起的胰腺癌细胞凋亡产生耐药。随着药物浓度的升高及作用时间的延长，Aurora-A 、PlK-1 mRNA及其蛋白的表达水平也相应升高，说明Aurora-A 、PlK-1与化疗药物的敏感性之间存在密切的内在联系。当Plk1过表达后，引起胰腺癌细胞对化疗药物GEM敏感性降低产生耐药，同时相应引起Aurora-A表达水平降低，作用减弱，Aurora-A与 Plk1在此过程中均发挥重要作用，同时抑制二者的表达水平能够更进一步增强胰腺癌细胞对化疗药物的敏感性。Aurora-A与Plk1在胰腺癌中表达具有一定肿瘤特异性，联合调控Aurora-A与Plk1能够进一步提高胰腺癌的化疗敏感性,可能成为胰腺癌治疗的重要靶标。