PI3K/Akt信号通路与中心体Plk1在胰腺癌化疗耐受中的相互作用机制研究

深入研究DNA损伤检测点关键调节蛋白和信号通路之间的作用机制是逆转肿瘤耐药的重要环节。PI3K/Akt信号通路与Plk1均在G2/M期DNA损伤检测点对胰腺癌化疗耐受发挥重要调控作用，我们首次报道靶向抑制Plk1表达增强胰腺癌化疗敏感性,并发现PI3K/Akt信号通路关键调控蛋白Akt在此过程中表达明显减少活性降低，胰腺癌细胞在G2/M检测点停滞。从而提示PI3K/Akt通路与Plk1在胰腺癌化疗耐药中存在密切的内在联系。本项目拟在利用RNAi、基因回复技术分别构建的胰腺癌Plk1和PI3K/Akt通路缺陷型、回复型细胞模型及Plk1基因敲除胰腺癌动物模型上,观察PI3K/Akt通路与Plk1对胰腺癌化疗敏感性的影响，揭示二者在胰腺癌耐药中的相互作用关系。从而为探寻新型、高效、特异的化疗方案提供理论依据，对于提高胰腺癌化疗药物敏感性具有重要的理论意义和实用价值。

胰腺癌的化疗存在药物敏感性低、选择性差、毒副作用强、治疗剂量与毒性剂量间窗口窄等缺点，如何进一步提高胰腺癌对化疗药物的敏感性仍然是其治疗研究领域的.难点和热点。我们已经证实Plk1在胰腺癌组织细胞中的高表达与其多药耐药机制密切相关,抑制Plk1的表达能够增强胰腺癌细胞对化疗药物的敏感性；过表达Plk1能降低吉西他滨引起的胰腺癌细胞凋亡产生耐药,Plk1和PI3K/Akt在胰腺癌组织细胞中均存在异常高表达与其多药耐药机制密切相关,我们发现通过联合抑制PI3K/Ak通路和Plk1能够进一步增加胰腺癌细胞对化疗药吉西他滨的敏感性。因此，联合Plk1敲除和PI3K/Akt通道抑制的基因治疗可能作为一个潜在的增加胰腺癌化疗药物敏感性的重要靶点。