PEDF34抑制前列腺癌血管新生和诱导肿瘤细胞凋亡的双重作用及机制

申请人发现PEDF34具有和全长PEDF相同的诱导血管内皮细胞凋亡、抑制血管新生的功能；最近又发现PEDF34直接诱导前列腺癌细胞PC3凋亡；PEDF34激活Fas/FasL诱导内皮细胞凋亡，预实验结果表明PEDF34上调PC3细胞中FasL和caspase8切割，提示PEDF34可能通过相同的机制诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡。PPARγ通过激活p53启动线粒体通路介导PEDF诱导内皮细胞凋亡，PPARγ也是FasL新的转录因子，本项目拟明确PEDF34是否通过PPARγ同时激活线粒体和死亡受体通路诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡；PEDF受体LR介导PEDF34诱导内皮细胞凋亡，本项目拟进一步明确LR在不同肿瘤细胞的表达状况及是否也介导PEDF34诱导PC3凋亡，解释为何PEDF仅对部分肿瘤细胞有凋亡诱导作用。旨在阐明PEDF34诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡抑制前列腺癌生长的共同通路和关键分子。

色素上皮衍生因子(PEDF)具有强效抑制血管新生的作用，研究表明PEDF通过抑制肿瘤组织的血管新生达到抑制肿瘤生长的目的，然而其抑制血管新生的机制、是否对肿瘤细胞具有直接作用尚不明确；PEDF作用的结构基础和活性部位也有待深入探讨。为此本项目设计相关内容并取得以下重要结果：(1)运用基因工程方法获得PEDF、PEDF34纯化蛋白，发现PEDF34 具有抑制血管新生和前列腺癌生长的作用；其机制为通过死亡受体通路诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡（Biochem Pharmacol. 2014，通讯作者）。为PEDF及PEDF34通过直接诱导肿瘤细胞凋亡和间接抑制肿瘤血管新生的双重作用抑制肿瘤生长提供理论依据和调控的新靶点；（2）发现PEDF通过PPARγ/p53/FAP-1通路促进Fas细胞膜转位启动死亡受体信号通路诱导肺癌细胞凋亡抑制肺癌生长（J Biol Chem. 2014，通讯作者）。该部分研究为肺癌抗凋亡耐药提供新的候选药物；（3）发现PEDF通过抑制p-ERK和p-AKT信号通路下调fibronectin的表达从而抑制乳腺癌的肝肺转移（Breast Cancer Res Treat. 2014，通讯作者）。我们的研究拓宽了PEDF在抑制乳腺癌转移中的作用，也为治疗乳腺癌转移提供了新的药物靶点；（4）发现cRGD-PEG-PEI通过cRGD与血管内皮细胞表面的αvβ3结合靶向传输PEDF基因，抑制肿瘤组织中的血管新生，进而抑制结直肠癌的生长（Int J Pharmaceut. 2012，通讯作者）。首次证实了cRGD-PEG-PEI纳米载体靶向运输PEDF基因应用于肿瘤治疗的可能性，为PEDF在肿瘤治疗中的应用提供了新的治疗策略和工具。