SDF-1α/CXCR4生物学轴在胶质母细胞瘤Scherer继发结构中的作用机制研究

胶质母细胞瘤向周围正常结构呈现选择性侵袭的形态学模式，即"Scherer继发结构"，尤其以亲神经元性生长、亲血管性生长为主要侵袭方式。本项目根据前期研究基础和国内外研究结果，提出"SDF-1α/CXCR4生物学轴参与胶质母细胞瘤Scherer继发结构形成"的理论假设，推测由缺氧启动的HIF-1α-SDF-1α/CXCR4和VEGF-SDF-1α/CXCR4双通路在Scherer继发结构形成中的关键性作用，力图从分子生物学和病理生理学角度解释Scherer继发结构的形成机制。研究采用组织芯片、RNA干扰等技术，通过建立裸大鼠荷人脑胶质母细胞瘤原位移植瘤动物模型，观测SDF-1α/CXCR4生物学轴对胶质母细胞瘤Scherer继发结构形成的影响，探讨HIF-1α-SDF-1α/CXCR4和VEGF-SDF-1α/CXCR4双通路在缺氧诱导的肿瘤侵袭中的作用机制。

本研究建立了Wistar大鼠荷大鼠源胶质母细胞瘤C6原位移植瘤动物模型、C57BL/6小鼠荷小鼠源胶质母细胞瘤GL261原位移植瘤动物模型，成功模拟人脑胶质母细胞瘤Scherer继发结构形成过程。本研究发现SDF-1α/CXCR4生物学轴参与胶质母细胞瘤Scherer继发结构形成。CXCR4抑制剂AMD3100通过植入式胶囊渗透压泵持续给药，对小鼠原位移植瘤生长和侵袭有明显抑制作用。国内外文献已证实缺氧启动的HIF-1α—SDF-1α/CXCR4的通路参与侵袭调控外，本研究证实VEGF/VEGFR、SDF-1α/CXCR4生物学轴之间存在正反馈作用，在胶质母细胞瘤侵袭过程中具有协同作用。VEGF—SDF-1α/CXCR4通路不依赖于HIF-1α，PI3K抑制剂LY294002可阻断其正反馈作用。另外研究发现，正常脑组织放疗后激活SDF-1α/CXCR4、VEGF/VEGFR生物学轴，在胶质瘤放射抵抗中具有重要作用。上述结果证实了我们提出的“SDF-1α/CXCR4生物学轴参与胶质母细胞瘤Scherer继发结构形成”的假设，寻找有效的SDF-1α/CXCR4抑制剂，将有可能在胶质母细胞瘤的靶向治疗领域有所突破。