应用PB/PK及PK/PD同步模型研究黏菌素与盐酸小檗碱联合抗鸡多重耐药大肠杆菌作用及种间外推的探讨

Colistin is used to be the most powerful medicine to treat Gram negative infection, for instance Escherichia coli (E.coli). However its usage was limited because of its fast resistance when using colistin alone. In our previous study, we have proved that the combination of colistin and berberine hydrochloride can treat E. coli infection containing mcr-1 effectively in the mouse and reduce neurotoxicity. In this project, we intend to investigate the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of the combination of colistin and berberine hydrochloride against resistant E.coli in the chicken using PK/PD modeling approach. Then extrapolation from chicken to pigs infected by E.coli can be done by using PB/PK modeling and allometric scaling, in order to suggest experimental protocol for pigs. With this method, it could be applied to other poultry and diseases, in order to reduce animal use which is the “Three R” request and super valuable pharmacometric methodology.

黏菌素曾被作为多重耐药革兰氏阴性菌感染治疗的最后一道防线，但随着人及动物大肠杆菌中介导黏菌素耐药的“mcr-1超级耐药”基因的发现，联合用药成为目前缓解黏菌素耐药的有限方法之一。课题组前期已证明黏菌素与盐酸小檗碱联合用药后可有效抗含mcr-1基因的鸡源多重耐药大肠杆菌，并能降低其神经毒性。本项目拟通过鸡源耐药大肠杆菌感染模型，进行黏菌素与盐酸小檗碱联合用药的药效学（PD）及药代动力学（PK）研究，应用定量药理学PK/PD模型，进一步验证该联合用药的可行性及制定合理的给药方案；同时根据鸡、猪生理指标的相关性，利用生理药物代谢动力学（PB/PK）房室模型和异速生长法则，将对鸡源大肠杆菌有效的该联合用药外推到对猪源耐药大肠杆菌的用药方案中，从而为猪临床试验方案设计提供可靠参考，项目成功后可尝试将此方法应用于治疗其它病菌感染的兽药临床给药方案的试验研究中，符合“3R”标准且具有重要的理论研究价值。

大肠杆菌病是鸡、猪肠道感染的常见多发病，对养禽业危害严重，目前对其防治仍以药物为主。黏菌素曾被作为多重耐药革兰氏阴性菌感染治疗的最后一道防线，但随着人及动物大肠杆菌中介导黏菌素耐药的“mcr-1超级耐药”基因的发现，联合用药成为目前缓解黏菌素耐药的有限方法之一。黏菌素黏菌素被认为是治疗革兰氏阴性菌感染的首选药物及最后一线希望。但临床上使用黏菌素的问题是在当前推荐的剂量下，由其引起的神经毒性与肾毒性仍时有发生，严重影响黏菌素的治疗效果；同时由于大肠杆菌是肠道内共生菌，抗菌治疗药物非常容易产生耐药性，近年来临床上长期使用黏菌素也产生了一定的耐药性现象。本研究采用小鼠肾毒性模型与mRTECs细胞毒性模型研究黏菌素肾毒性及m6A甲基化修饰介导的miR-873-5p保护机制，证明黏菌素可引起小鼠肾脏发生氧化应激与凋亡而导致肾毒性，揭示了氧化应激和凋亡是黏菌素诱导肾毒性的重要机制之一。本研究通过体外联合抑菌试验对黏菌素和恩诺沙星的抗菌效果进行评估，发现这两种药物联合可明显提高对SZ31的抗菌效果。通过PK/PD模型对黏菌素和恩诺沙星体内抗菌效果进行研究，评价了抗菌效应和用药剂量的关系，为解决细菌耐药用药问题方面提供参考。项目成功后可尝试将此方法应用于治疗其它病菌感染的兽药临床给药方案的试验研究中，符合“3R”标准且具有重要的理论研究价值。