替加环素联合用药抑制多重耐药鲍曼不动杆菌耐药的体内外PK/PD研究

Due to the resistance to almost all the antibiotics available in clinic,the treatment of multi-drug resistant Acinetobacter baumannii (MDR-AB)infection is very difficult.Tigecycline shows good antibacterial activity to MDR-AB in vitro,but resistance has occurred in clinic.According to the result,rational tigecycline drug combination therapy is the necessary method for improving effect, restricting the drug resistance and extending the using period .Pharmacokinetics/Parmacodynamics (PK/PD) study of antibiotics is the basis of designing optimal drug regiment.So,the study of relation of PK/PD patameters of tigecycline combination therapies with effect and resistance is significant for designing optimal combination therapy for MDR-AB infection.Up to now,there is no PK/PD study about tigecycline combination therapy.This study will combine mutant selection window hypothesis with PK/PD theory,and study the relation of PK/PD parameters of tigecycline combination therpy with clinical effect and occurance of resistance through PK/PD model in vitro and animal infected model.This will help to identify optimal tigecycline combination therpy against MDR-AB infection.It is vital for rational use of tigecycline to control MDR-AB infection.

由于多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）对目前常用的所有抗生素几乎都表现为耐药，使其感染的治疗极为困难。虽然替加环素对MDR-AB有很好的体外抗菌活性，但临床上也出现了替加环素耐药。根据目前替加环素对MDR-AB的研究结果，替加环素联合用药成为提高临床疗效、遏制耐药产生和延长其使用寿命的必然选择。而抗菌药物PK/PD研究是制定最佳给药方案的基础。因此，研究替加环素不同联合用药时的PK/PD参数与疗效及耐药发生的相关性，对于制定治疗MDR-AB感染的最佳联合用药方案具有极其重要的意义。但到目前为止，尚未见替加环素联合用药的PK/PD研究。本项目将耐药突变选择窗理论与PK/PD相结合，通过体外PK/PD模型和动物感染模型，探讨替加环素不同联合用药的PK/PD参数与疗效及耐药发生的相关性，探讨治疗MDR-AB感染的最佳联合用药方案。这对于合理应用替加环素控制MDR-AB感染具有极其重要的意义。

由于多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）对目前常用的所有抗生素几乎都表现为耐药，使其感染的治疗极为困难。虽然替加环素对MDR-AB有很好的体外抗菌活性，但临床上也出现了替加环素耐药，因此替加环素联合用药成为提高临床疗效、遏制耐药产生和延长其使用寿命的必然选择。而抗菌药物PK/PD研究是制定最佳给药方案的基础。因此，研究替加环素不同联合用药与疗效及耐药发生的相关性，对于制定治疗MDR-AB感染的最佳联合用药方案具有极其重要的意义。本研究主要通过体外药敏、体外PK/PD模型和兔感染模型研究，探讨替加环素不同联合用药时的PK/PD参数与疗效及耐药发生的相关性，探讨治疗MDR-AB感染的最佳联合用药方案。结果表明替加环素和多粘菌素E对MDR-AB的体外敏感率高。替加环素与多粘菌素E、舒巴坦联用具有一定体外协同作用。替加环素、多粘菌素E及舒巴坦单用药时对MDR-AB的MPC较高，易导致细菌耐药的发生；替加环素联合用药后，可减少替加环素耐药的发生。MDR-AB对替加环素的耐药机制主要为外排泵基因AdeABC的表达增高。在体外PK/PD模型中，单药替加环素存在致MDR-AB快速耐药风险，联合多粘菌素E可抑制MDR-AB对替加环素的耐药；对替加环素MIC≤1μg/mL的MDR-AB，替加环素与多粘菌素E呈协同作用，之间无交叉耐药。兔感染模型研究结果表明，替加环素治疗MDR-AB感染，在体内容易出现耐药。替加环素联合舒巴坦可预防替加环素耐药的发生。本研究对于合理应用替加环素控制MDR-AB感染、预防耐药性的产生及延长其使用寿命具有极其重要的意义。