小分子多靶点RTKs抑制剂双芳基脲类化合物的研究

多靶点RTKs抑制剂可同时阻断肿瘤细胞生长中多个信号转导通路，有效抑制肿瘤的生长，成为抗肿瘤药物的研究热点。双芳基脲结构可插入RTKs的疏水"口袋"中，同时发挥对多个肿瘤靶点的抑制作用，对其衍生物的研究可得到新型多靶点抗肿瘤药物，继代表药Sorafenib上市后，现有ABT-869等药物进入临床研究。课题组前期已开展对双芳基脲类化合物的研究并取得了初步的成果，已申请专利（200910011417.1）。在此基础上，借鉴文献报道的构效关系，运用生物电子等排及骨架迁移原理，拟进一步设计合成三类双芳基脲类化合物（4-氨基噻吩并嘧啶类、吡啶并嘧啶酮类、氨基咪唑并吡嗪类）共140～160个，测定其VEGFR激酶的抑制活性，进行体外和体内抗肿瘤活性筛选，建立该类化合物的效关系，期望得到2～3个具有开发前景的多靶点RTKs抑制剂进行深入研究，获得发明专利授权书。

本课题以sorafenib为先导物，结合文献报道的双芳基脲类化合物的构效关系，开展基于片段的药物设计，通过引入不同的药效团，如吡啶并嘧啶酮、4-嘧啶哌嗪、嘧啶氨基苯磺酰胺、芳基哌嗪酰肼等结构片段，本课题设计了4类双芳基脲类小分子化合物，现已完成了结构新颖的200余个双芳基脲类化合物的设计及合成工作。此外，本课题借鉴文献报道的构效关系，发现保留sorafenib的吡啶酰胺母核，将脲基Linker片段变为生物电子等排体，也有较好的活性。由此，本课题通过引入罗达宁母核结构，设计并合成吡啶酰胺类化合物150余个，拟开发为多靶点小分子RTKs抑制剂。所合成的化合物结构通过核磁共振氢谱、碳谱，质谱及红外光谱等确证；经查新检索，均为未见文献报道的全新结构。完成目标化合物的生物学评价：以sorafenib为对照品，采用MTT法，测定了全部目标化合物对HT-29、MA-MD-231、A549等多种肿瘤细胞系的体外抗增殖活性，得到活性达到微摩尔级别的化合物十余个；利用均相时间分辨荧光（HTRF）技术，测试了部分化合物对VEGFR、EGFR等酶的抑制活性，评价酶选择特异性，初步明确作用靶点；采用裸鼠肿瘤异体移植模型，优选体外及抑酶活性突出的化合物3个，以灌胃和腹腔注射给药，考察化合物对肿瘤荷瘤裸鼠肿瘤生长的抑制作用，得到了抑瘤率达到64%的活性突出的化合物，正开展深入的临床前研究工作。此外，本课题采用计算机分子模拟对接，结合体外活性研究结果，阐明了目标化合物的构效关系，进一步验证了部分化合物的作用靶点，初步阐明作用机制。.本课题的研究获得了较为突出的学术成绩：本课题的研究内容已获得中国发明专利1项（专利号：ZL200910011417.7），新申请中国发明专1项（申请号：201210111918.4）及PCT专利1项（申请号：PCT/CN2009/070227），现处于实质审查阶段；共发表学术论文12篇，其中，8篇被SCI收载；另有会议论文1篇；培养博士生2人，硕士生1人。基于该课题的相关研究内容，新申请课题2项，包括辽宁省高等学校杰出青年学者成长计划课题1项和国家级大学生创新计划课题1项。课题负责人于2013年获得第16届施维雅青年药物化学奖。