CDK2/Aurora A 多靶点抗肿瘤小分子抑制剂的设计、合成与生物活性研究

CDK和Aurora 激酶皆为丝/苏氨酸蛋白激酶，其共激活是启动细胞有丝分裂必不可少的条件之一，在调节整个细胞周期和细胞有丝分裂的过程中彼此关联、互相促进，是调控细胞周期的关键激酶。在前期研究中，通过比对CDK2和Aurora A与小分子抑制剂相互作用三维结构的共同点和差异性，设计合成了具有良好CDK2/Aurora A双重抑制活性的先导化合物pym-5(Aurora A IC50=15 nM; CDK2/cyclin A IC50=80 nM)，并且对体外HCT116细胞有明显的抑制作用(IC50=0.34 μM)，本项目拟在此基础上，结合合理药物设计和类药性早期预测，对其进行结构修饰，设计合成基于N-(取代(3-6)元环烷或芳(杂)环基)-1H-3-吡唑甲酰胺结构的系列衍生物，并进行生物活性评价。以期获得结构新颖、高活性CDK2/AuroraA双重抑制剂。

细胞信号转导通路的改变是导致癌症形成的重要因素之一，由基因突变引起癌细胞中蛋白激酶(Protein kinase)高表达是导致信号转导通路异常的主要原因之一，以蛋白激酶作为抗癌靶点的研究己经成为药物研发中最重要的领域之一。新型选择性CDKs小分子抑制剂的发展具有广阔前景。根据前期的研究成果，本项目以pym-5为先导化合物，保留pym-5吡唑甲酰胺的基本母核，对两侧的取代基进行改造，结合类药性早期预测，设计合成了141个以吡唑甲酰胺为母核的化合物。目前所有的目标化合物合成工作均已完成，并通过HNMR、IR、MS 等方法进行了结构确证。化合物均已申请相关专利，具有完全的自主知识产权，为进一步的创新药物研究奠定基础。对目标化合物的生物活性测试结果表明，多个化合物具有较强CDK2/FLT3/GSK3β抑制活性及肿瘤细胞增殖抑制活性。根据实验数据，我们深入分析并获得了基于吡唑甲酰胺母核的衍生物对CDK2抑制活性有效的构效关系，为进一步开展吡唑甲酰胺母核类化合物的结构修饰，提供了指导与帮助。其中，化合物Ⅱ-1-11显示出较强的体内外抗肿瘤活性和安全性，此化合物和相关专利已经转让给上海复星医药产业有限公司。在项目研究成果的基础上，申请专利4项，发表与本项目相关的SCI论文3篇；培养博士生2人，培养硕士生10人。