磁性纳米负载固体酸催化一锅绿色合成1,5-苯并氮杂卓化合物

1,5-benzazepine derivatives are a important class of heterocyclic compounds, which possess commendable pharmacology and biological activity. Therefore, the synthesis of their nuclei and derivatives is a hot study topic in organic synthesis. The traditional synthetic method has some limitations. In this project, we propose to prepare series of novel magnetic nanoparticles supported solid acid catalysts that are used to construct 1,5-benzazepine derivatives containing two or more heteroatoms by the tandem reaction or multi-component reaction of different substrates. Thus, it will achieve a green, efficient one-pot synthesis of a variety of series of 1,5-benzazepine derivatives (1,5-benzodiazepine, 1,5-benzothiazepine, 1.5-benzoxazepine). The catalytic mechanism will be explored by the relationship between the structure of the catalyst and catalytic activity. Rule and characteristics of reaction will be summarized by exploring the reaction intermediates and optimizing the reaction conditions. And the reaction mechanism of target product will be studied and verified using the combination of experiment and theory. A new method for the synthesis of 1,5-benzazepine by one- pot green synthesis of multi-component or tandem reaction will be developed. The method has the advantages of high catalytic activity and green recovery. The reaction process is economical and no intermediate separation. The project aims to realize the whole green process of the synthesis, and expands the synthesis method of the nitrogen-containing heterocyclic compounds. The research results will enrich the synthesis methodology and open a valuable new field of green synthesis.

1,5-苯并氮杂卓是一类重要的苯并七元杂环化合物，具有广泛的生理和药理活性，其母核及衍生物结构的构建一直是有机合成研究的热点，传统的合成方法存在着一定的局限性。本项目拟制备系列新颖的三元磁性纳米负载固体酸催化剂，通过催化不同底物的串联反应或多组分反应，构建含有多个杂原子的1,5-苯并七元氮杂环衍生物，实现绿色、高效地一锅合成结构多样的1,5-苯并二氮杂卓、1,5-苯并硫氮杂卓和1,5-苯并氧氮杂卓衍生物；拟通过催化剂结构和性能之间的关系，探究催化机理；通过研究各反应的规律和特点，探究合成反应机理；采用实验和理论相结合的方法对反应机理进行验证。发展出磁性纳米负载催化多组分或串联反应一锅绿色合成1,5-苯并氮杂卓的新方法。该方法催化剂活性高、绿色易回收；反应过程原子经济、无中间体的分离。本项目以期拓展含氮杂环化合物的合成方法，开辟含氮杂环化合物绿色合成的一个很有价值的新领域。

本项目旨在对1,5-苯并氮杂卓类药物分子的绿色催化合成方法进行探究，制备了结构新颖的不同磁核二氧化硅包覆的三元磁性纳米负载固体酸催化剂20种，其中7种为依靠硅烷偶联剂化学键连的磁性纳米负载固体酸催化剂和13种氢键或配位键结合的磁性纳米负载固体酸催化剂；通过对制得的磁性纳米负载固体酸催化的多组分反应或串联反应的探究，成功开发了21个系列的新颖、高效、绿色构建氮杂环化合物的多组分/串联一锅合成方法，包括16个系列苯并二氮杂卓、3个系列的苯并硫氮杂卓、2个系列的苯并氧氮杂卓类化合物的合成方法，完成了590种系列含有活性基团或多个活性中心结构新颖的1,5-苯并二氮杂卓（462种）、1,5-苯并硫氮杂卓（70种）、1,5-苯并氧氮杂卓（58种）等杂环化合物的绿色合成；针对每种合成路线，均得出了每种化合物的优化合成反应条件，提出了催化合成反应机理，总结出了各合成反应的规律、特点，建立了多系列1,5-苯并氮杂卓衍生物的高效绿色构建方法，该方法催化剂活性高、绿色易回收，反应过程原子经济、无中间体的分离，产物产率高、选择性优良。本项目系列绿色合成方法的建立为具有生物活性的苯并氮杂环化合物的合成奠定了基础，为含氮、含硫、含氧杂环化合物的合成提供方法学参考，拓展了含氮杂环化合物的合成方法。本项目所制备的20种磁性纳米负载固体酸催化剂为未见文献报道新颖结构的催化剂，所合成的590种苯并氮杂卓化合物也均为未见文献报道的化合物，将为该类化合物的分子库提供化合物基础，为后期苯并氮杂卓类药物分子构效关系的研究提供了化合物依据。该项目进展顺利，按计划进行，并在原计划基础上有很大的扩展，取得了一定的科研成果，发表专业学术期刊论文20篇，SCI收录14篇，主要期刊包括Chem. Sci., Org. Biomol. Chem., Mater. Chem. Phys., Appl Organomet Chem., New J. Chem., chemistryselect., Chemistry of Heterocyclic Compounds.,有机化学等；会议论文6篇；已授权一项国家发明专利ZL201910271201.8.。