新型含氮杂环化合物的设计、合成及构效关系研究

In recent years, the infection of conditional pathogens with multi-drug resistance in particular invasive fungal infection has put huge threat to human health. The development of novel antimicrobial drugs with new chemical structure and new mode of action to effectively control drug-resistant bacterial infections has become imperative aim of research for scientists all over the world. The structure modification, antibacterial activities, structure-activity relationships and action mechanisms of the lead compounds become the key problems in process of the development of new drugs. In view of the wide range of biological activities and the uses of nitrogen heterocyclic compounds, so in this project, various novel types of multi-activity centered nitrogen heterocyclic compounds will be designed and synthesized based on the structure of 1,5-benzodiazepines with various biological and pharmacological activities via the principle for drug design. Furthermore, the antimicrobial activities of above newly synthesized compounds will be evaluated and relationship of the structure-activity will be studied to discover pharmacophore and activity center. The DFT method in Guassian03 package will be employed to obtain the related structural parameters (ELUMO, EHOMO, atomic charge, etc) of target compounds, and the QSAR (quantitative relationship between structure and antimicrobial activity) of the target compounds had been established. Based on the QSAR equation, the higher antimicrobial activities compounds will be predicted successfully. So the above-mentioned research is significant to develop high-effective new antibacterial and antifungal drugs.

目前致病菌感染特别是真菌深部感染已严重威胁人类的健康，开发新型抗菌药物已经成为药物研发一大热点，针对新药研发过程中先导化合物优化筛选、构效关系等关键问题，本项目旨在以活性亚结构1,5-苯并二氮杂卓为基本骨架，在化合物（2、3、4位）三个关键部位进行结构改造和优化，采用引入抑菌活性基团、和活性化合物拼合、改变取代基的电性、形成金属配合物等方法，合成不同系列多活性中心的新型含氮杂环化合物；对所合成的化合物进行抑菌活性测试，并对结构与活性关系进行分析，揭示其药效团及活性中心；采用 Gaussian03等计算软件中DFT方法探讨化合物的立体结构、前线轨道能级、轨道贡献、原子电荷分布等微观结构参数与抑菌活性（MIC）之间的关系，研究抑菌作用机制并采用数理统计方法，建立相应的构效关系模型，指导设计具有更高抑菌活性的先导化合物。该项目的研究对开发新型的含氮杂环抑菌药物具有重要的意义。

本项目以活性1,5-苯并二氮杂卓为基本骨架，通过对各位点的修饰，即引入活性基团酯基、羧基、酰基、芳杂环、内酯环、改变酯基链、改变取代基电性等方法，经过各种化学过程，成功合成了16个系列385种新颖的1,5-苯并二氮杂卓衍生物，发展了10种新颖、有效、绿色的合成方法，所合成的目标化合物均为未见文献报道的新化合物，得出了每种化合物的优化合成反应条件，提出了每种路径的反应机理，总结出了各合成反应的规律、特点，建立了一系列1,5-苯并二氮杂卓衍生物的高效构建方法，丰富了含氮杂环合成的方法学。对所合成的目标化合物进行了体外抑菌活性测试，结果显示大部分化合物具有优良的抑菌活性，分别筛选出了2-4种抑真菌和1-2种抑细菌能力很强的目标化合物，其抑菌和杀菌活性均高于目前市场上的成药氟康唑和环丙沙星，化合物的细胞毒性实验表明，这些化合物在低于MIC的浓度范围内是无毒的，可作为抗真菌和细菌药物的先导化合物进行开发研究。本项目还从整体上研究了构效关系，宏观分析了影响该类化合物抑菌活性的基团和因素，指出了2位的噻唑基和3位酯基均是化合物抑真菌活性基团，而稠合的环内酯结构则是抑细菌的活性基团；发现了抑真菌和细菌的活性位点，建立定量构效关系的一元和二元方程，并从微观的分子层面上解释了影响抑菌活性的微观结构因素，定量构效关系的建立，可为后期发现、预测有更高抑菌活性的化合物提供理论依据。该项目进展顺利，按计划进行，可是又对原计划有很大的扩展，取得了一定的科研成果，发表专业学术期刊论文15篇，会议论文15篇，SCI收录9篇，主要期刊包括Org. Biomol. Chem，Chem Biol Drug Des，Tetrahedron Lett.，Monatsh Chem.，Chin. Chem. Lett.高等学校化学学报 有机化学等；授权一项国家发明专利ZL201410120584.6.，超额完成本项目的预期指标。