TRPC1通道对eprinA1/EphA2诱导口腔癌血管生成的分子调控

ephrinA1/EphA2通路在诱导肿瘤血管生成中发挥了重要作用，但是其下游分子信号转导机制不甚清楚。本课题首次提出"TRPC1通道是启动ephrinA1/EphA2通路下游信号转导级联反应的分子开关，通过激活下游潜在靶基因eNOS的表达或活性，最终启动肿瘤血管生成。"拟开展的研究内容为：①TRPC1依赖性Ca2+内流在ephrinA1/EphA2诱导肿瘤血管生成中的作用；②ephrinA1/EphA2与eNOS在肿瘤血管生成中的对话效应；③TRPC1通道在eNOS激活及NO生成中的作用；④TRPC1通道激活eNOS/NO通路的机制；⑤ miRNA-15b对TRPC1通道表达的调控。通过研究ephrinA1/EphA2通路、TRPC1通道依赖性Ca2+内流及eNOS/NO通路激活三者之间的内在联系，旨在揭示ephrinA1/EphA2诱导口腔癌血管生成的分子信号转导及调控的一种新机制。

血管和神经发育具有相似的调控机制，其中神经轴突引导分子ephrinA1/EphA2 发挥重要作用。前期研究表明，EphA2表达与口腔癌血管生成密切相关。本研究旨在探讨ephrinA1/EphA2诱导口腔癌血管生成的分子调控机制及其在腺样囊性癌（ACC）发生发展中的作用。本研究发现：1.低氧状态下可促进肿瘤细胞Ephrin-A1的表达和分泌，Ephrin-A1 可以在肿瘤微环境中改变血管内皮细胞的生物学特征，并促进血管生成；2.实验证明Ephrin-A1介导的血管生成能力增强是通过NO的生成及eNO的活化途径，PI3K/Akt通路在ephrin-A1介导的P-eNOS起到关键作用；3.在腺样囊性癌（ACC）中验证ephrinA1/EphA2 的异常表达；4.采用shRNA沉默SACC-LM细胞系中的EphA2，体内外实验证明SACC-LM的侵袭和转移能力增强。本课题研究证明ephrinA1/EphA2在肿瘤发展中，对血管生成及侵袭转移能力起到关键作用，可作为口腔颌面部恶性肿瘤尤其是腺样囊性癌治疗的潜在靶点。