TNF-α促进口腔鳞癌-内皮细胞融合的分子调控及潜在作用

Recent studies postulate that cell fusion is one of the driving forces of cancer invasion and metastasis. However,the molecular mechanisms underlying cell fusion events and its detailed role in cancer biology are not well understood.Our recently published results are the first to confirm that TNF-α can enhance fusions between oral cancer cells and vascular endothelial cells. In this project,we hypothesize that TNF-α promote cancer-endothelial cell fusion through Wnt/β-catenin activation-mediated upregulation of fusogenic protein syncytin and α4β1, and that the cancer-endothelial cell fusion may also play potential roles in tumor angiogenesis.To confirm the above hypothesis, the present grant was designed to investigate ①the enhancing effect of TNF-αon oral cancer-endothelal cell fusion;②forward regulation of TNF-αon the expression of fusogenic protein syncytin-1and α4β1 during oral cancer-endothelial fusion；③role of Wnt/β-catenin signaling pathway activation in TNF-α-enhanced oral cancer-endothelial fusion；④potential roles of oral cancer-endothelial fusion in tumor angiogenesis and metastasis.Our results expect to provide insight into the molecular regulation and signal transduction mechanisms responsible for TNF-α-promoted oral cancer-endothelial cell fusion, and to clarify cell fusion as a novel potential mechanism underlying tumor angiogenesis.

近年来研究认为，细胞融合可能是肿瘤侵袭和转移的基础，但目前对其分子机制和具体作用知之甚少。我们已发表的研究结果首次证实TNF-α能够促进口腔鳞癌-内皮细胞融合，本课题进一步提出"TNF-α通过Wnt/β-catenin通路激活途径上调syncytin以及α4β1表达，进而诱导口腔鳞癌-内皮细胞融合，后者可以促进肿瘤血管生成和转移"。本课题围绕上述研究假设，重点探讨①TNF-α对口腔鳞癌-内皮细胞融合的增效作用；②TNF-α对口腔鳞癌-内皮细胞融合过程中syncytin-1和α4β1表达的靶向调控作用；③Wnt/β-catenin信号通路激活在TNF-α促进口腔鳞癌-内皮细胞融合过程中的作用；④口腔鳞癌-内皮细胞融合在肿瘤血管生成中的潜在作用。研究结果将深入阐明TNF-α促进口腔鳞癌-内皮细胞融合的分子调控和信号转导机制，可能揭示细胞融合作为肿瘤血管生成的一种全新机制。

细胞融合又称为细胞杂交， 是指两个或两个以上的亲代细胞通过发生胞膜融合形成一个子代细胞的现象。 细胞融合能够促进肿瘤细胞发生侵袭，进而实现远处转移。有研究表明，肿瘤微环境，细胞融合以及肿瘤转移三者之间有着复杂的交互联系，促融合蛋白，炎症微环境以及细胞融合三者之间关系密切；然而，目前对这三者的研究仍然不够深入，细胞融合对肿瘤转移影响的分子机制及靶向调控因子的研究目前尚不清楚；目前炎症促进细胞融合的潜在的分子机制尚未完全阐明，而促融合蛋白在此过程中所扮演的作用亦不完全清楚。本研究旨在探讨炎症因子TNF-α 能否通过 Wnt/β -catenin 通路激活途径上调 syncytin-1 或α4β1表达，进而诱导口腔鳞癌细胞-内皮细胞融合，以及融合细胞潜在的生物作用。通过体内及体外研究发现：1. 口腔鳞癌细胞-内皮细胞能发生自发融合，并且TNF-α 能显著促进口腔鳞癌细胞-内皮细胞融合；2. TNF-α能够通过调控VLA-4/VCAM-1，进而促进口腔鳞癌细胞-内皮细胞融合初始阶段的细胞粘附过程；3. TNF-α 能够通过靶向调控口腔癌细胞中融合蛋白syncytin-1及其受体ASCT-2在内皮细胞中的表达，进而促进口腔鳞癌细胞-内皮细胞的融合； 4. TNF-α能激活口腔鳞癌细胞中Wnt/β -catenin信号通路，通过显著促进syncytin-1的表达进而促进细胞融合；5. 口腔鳞癌-内皮细胞融合后所产生的子代细胞具有更强的顺铂耐药性；6. 对融合细胞的体内移植瘤实验发现，融合细胞在肿瘤复发和定植中起了重要作用。本课题证明了炎症因子TNF-α能够通过激活Wnt/β -catenin 信号通路靶向调控促融合蛋白syncytin-1的表达，进而介导口腔鳞癌细胞-内皮细胞的融合；所产生的融合细胞在肿瘤生长、耐药过程中可能起了重要作用。这可能揭示了细胞融合是肿瘤耐药性、远处定植以及复发的一种全新机制。