PAK1在噪声损伤模型中对突触再生的作用及其机制

So far the actual effects of therapy in sensorineural deafness are totally depend on the number and quantity of remained hair cells and spiral ganglion neuron synapses. Therefore the ideal therapy of neural deafness is regenerating hair cells and spiral ganglion neuron synapses to restore cochlea structure and function in order to repair hearing function. PAK1 can promote the formation and regeneration of neuronal synapses during the development of central nervous system. We also found it highly presenting in cochlea of mouse and detected PAK1 knockout mice with distinct hearing loss by ABR and DPOAE in P30, which provides the possibility in researching PAK1 function and mechanism in regeneration of inner ear hair cells and spiral ganglion neuron synapses. This project are planning to employ noised induced hearing loss mice in different degree and PAK1 knockout mice to research PAK1 function and molecular mechanism of regeneration of hair cells and spiral ganglion neuron synapse in the noise induced hearing loss animal model to establish more contribution to the mechanism of regeneration of spiral ganglion neuron and provide the basis of prevention and protection of noised induced hearing loss in clinical.

目前感音神经性耳聋的人工干预及治疗效果完全依赖于残留毛细胞和螺旋神经元突触的数量和质量，因此最理想的治疗方法是使毛细胞和螺旋神经元突触再生达到结构和功能的修复。PAK1在中枢神经系统发育过程中对神经突触形成和再生有促进作用，我们发现在耳蜗中PAK1也有很高的表达量，并且ABR，DPOAE数据表明PAK1敲除小鼠在P30时有较明显的听力损失，这就为进一步研究PAK1基因对耳蜗毛细胞和螺旋神经元突触再生的作用及其机制提供了可能。本项目拟在前期工作基础上研究在小鼠轻度和重度噪声损伤模型中，耳蜗毛细胞和螺旋神经元突触再生的情况及PAK1基因的相关作用机制并通过PAK1基因敲除小鼠和噪声损伤模型，系统的研究PAK1基因在噪声损伤模型中对毛细胞和螺旋神经元突触再生的作用及其机制，从而为临床噪声性聋的防治和保护奠定实验基础。

目前感音神经性耳聋的人工干预及治疗效果完全依赖于残留毛细胞和螺旋神经元突触的数量和质量，因此最理想的治疗方法是使毛细胞和螺旋神经元突触再生达到结构和功能的修复。PAK1在中枢神经系统发育过程中对神经突触形成和再生有促进作用，我们发现在耳蜗中PAK1也有很高的表达量，并且ABR，DPOAE数据表明PAK1敲除小鼠在P30时有较明显的听力损失，这就为进一步研究PAK1基因对耳蜗毛细胞和螺旋神经突触再生的作用及其机制提供了可能。在本研究中我们发现与野生型小鼠相比，PAK1基因敲除小鼠基底膜底圈突触数目明显减少；PAK1敲除导致内耳毛细胞出现大量缺失，并且毛细胞上的纤毛结构也出现了紊乱；并且敲除PAK1基因还会导致ERM磷酸化水平降低，这可能是造成毛细胞纤毛结构紊乱的主要原因。同时，我们还对PAK1的上游基因ARHGEF6以及下游基因LIMK在内耳中的功能进行了研究。本项目将为临床上治疗因PAK1缺失导致的耳聋奠定实验基础。