体细胞重编程体系下的化合物筛选及分子机理研究

Using small molecule probes to study the fundamental mechanism of life is becoming prevalent. Cell fate decision is always key issue in cell biology, and somatic cell reprogramming is one of the most important models to study cell fate transition. In the previous work, our team found vitamin C, one small chemical molecular, taking an important role in somatic cells reprogramming through several ways, like DNA methylation and histone acetylation. This project will continue the work in two ways, one is to study the detail mechanisms of how vitamin C effect the epigenetics modification, especially DNA methylation and hydroxylmethylation, using gene mutation and structure analysis; the other is to screen the new molecular which can effect somatic cells reprogramming or cell fate transition using the previous high through-out screening system.

采用化学小分子探针研究细胞生命活动基本规律逐渐成为细胞生物学领域的研究热点。细胞命运决定是细胞生物学领域最为重要的命题之一，体细胞重编程则是研究细胞命运转变最为重要的模型。前期研究中，课题组将化学生物学技术应用于体细胞重编程研究，通过高通量的化合物筛选及深入的机制研究，发现化学小分子Vc可通过影响组蛋白乙酰化及DNA甲基化等多种表观遗传修饰从多个层面影响体细胞重编程进程。本项目拟以前期研究成果为基础，一方面利用基因突变和结构生物学技术进一步研究Vc参与多种表观遗传修饰的分子机制，重点研究Vc调控DNA羟甲基化和甲基化修饰的作用模型和调控机理；另一方面，利用前期建立的高通量药物筛选体系对本重大项目现有的活性化合物库进行进一步的筛选，以期发现新的影响体细胞重编程及细胞命运转变的分子和机制。

化学小分子在细胞命运转变过程中扮演着重要的角色。本项目以探索化学小分子在细胞命运转变过程中的作用及相关机理为目的展开。主要研究内容包括发现新的可以影响体细胞重编程的小分子；进一步研究Vc影响重编程的表观遗传机制。项目执行顺利，基本按计划进行。截至本项目结题，项目组主要取得了如下两项重要的研究成果：1）通过筛选一系列活性小分子发现ROCK抑制剂Y27632可以提高新型非Yamanaka因子诱导的重编程效率；2）发现化学小分子Vc可以通过调控核小体重排来促进pre-iPS向iPS的转化。这些研究成果将对进一步探索小分子影响细胞命运的机理和应用研究提供新的认识和研究模型。