灯台属生物碱的不对称全合成及化学生物学研究

The promising biological profile of the akuammiline alkaloids has triggered a recent surge in investigations of this fascinating family of natural products. Unfortunately, much remains unknown concerning the structure-activity relationship of these molecules, which also translates to a lack of understanding of their mode of biological action and clinical success.A primary reason behind this inadequate understanding at the molecular level lies in the synthetic challenge associated with the preparation of their intriguing core skeleton. In this proposal, we intended to develop a new strategy for the enantioselective total synthesis of scholarisine A and its analogous from cheap and simply start materials. Our synthetic design will feature three key reactions, which include an asymmetric C-H activated Heck reaction for synthesis of all-carbon quaternary chiral center, a intramolecular Michael reaction and an Aldol reaction for construction of cage-like skeleton.

灯台属生物碱是一类具有新颖化学结构和良好生物活性的单萜吲哚类天然产物，目前吸引了众多的研究小组和机构的关注。但是灯台属生物碱种类繁多, 很多含量很小, 因此制约了这些分子的化学生物学及药物化学研究。所以，通过适当的策略对这类生物碱进行高效且多样性的全合成将具有重要的学术意义和应用价值。 本项目将以scholarisine A为首要目标分子，发展高效构筑骨架的新的不对称合成策略，其关键步骤涉及到Pd(II)催化的C-H键活化不对称Heck反应,从而构筑scholarisine A 吲哚上的手性季碳，及非对映选择性的Michael反应与Aldol反应构筑高度稠合的笼状骨架。在此基础之上，采用多样性导向合成策略对灯台属生物碱其他成员进行全合成及化学生物学研究。

灯台属生物碱是一类结构复杂，生物活性显著的多环，多立体中心的天然产物，其全合成具有较大的挑战性。该项目以灯台属生物碱scholarisine A为首要研究目标，分别应用Pd(II)催化的氧化Heck反应和Claisen重排构筑了该分子的季碳结构，并完成其四环骨架。与此同时，基于呋喃甲基碳正离子的低稳定性和叠氮化合物的1,3偶极子性质，发展了[3+2]环加成/开环串联反应方法学和三组分[3+2]环加成/开环/酰胺化串联反应方法学，合成了一系列结构新颖的烯羰三唑和烯酰胺三唑分子；发展了环境友好的协同Lewis酸催化系统。