Mel-18基因在miR-181a结合位点的单核苷酸多态性(1805C/T)影响前列腺癌进展的分子机制研究

前列腺癌是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，其发生、发展机制远未阐明。我们前期研究表明Mel-18在前列腺癌中起抑癌作用，1805C/T (SNP)与D期前列腺癌预后相关，1805C/T位于Mel-18与miR-181a的结合位点中，该SNP的二级结构存在着差异。我们提出该SNP影响Mel-18生物学作用的机制，即：该SNP影响miR-181a与Mel-18互补配对或影响Mel-18 mRNA 稳定性。本研究拟通过调控miR-181a表达及荧光素酶实验证实Mel-18是miR-181a调控的下游靶基因；验证该SNP是否影响miR-181a与Mel-18互补配对，阐明Mel-18在前列腺癌中的生物学功能及机理；通过分析该SNP及miR-181a与前列腺癌临床、病理指标的关系，确定该SNP或miR-181a是否可作为判断前列腺癌恶性程度和预后的指标，具有重要的临床意义。

前列腺癌发病率在逐年提高，已跃居为男性泌尿生殖系统恶性肿瘤的前三位，但其发生、发展机制远未阐明。前列腺癌发病机制未明，可能与癌基因的激活及抑癌基因的失活，导致细胞生长失控有关。如何寻找合适的靶向分子是前列腺癌基因治疗的重要研究方向。. 本研究证实miR-181a 在前列腺癌为抑癌基因的推断，分析了miR-181a与前列腺癌发生、发展的关系、生物学功能及可能的作用机制。研究进一步发现Mel-18可抑制前列腺癌的发生发展，逆转录病毒介导Mel-18的过表达可以抑制前列腺癌PC-3细胞在体外生长、迁移和侵袭，促进凋亡，并在裸鼠活体内发挥抗肿瘤作用，其作用机理可能是通过调节细胞周期和凋亡相关因子(Cyclin-D1、pGSK3β、pAkt 、P27、c-Myc 、p16)来实现的，证实Mel-18 在前列腺癌为抑癌基因，Mel-18有可能成为前列腺癌诊断和治疗的新靶点。miR-181a能通过结合到Mel-18 3'UTR上对Mel-18表达进行调控，Mel-18基因1805C/T的SNPs在前列腺癌的转移及复发具有重要作用。Mel-18基因1805C/T的SNPs恰位于miRNA-181a和Mel-18基因mRNA3’ UTR配对序列中，Mel-18在1805T与1805C两种等位基因形成的mRNA的二级结构上亦存在差异，等位基因T较C产生的mRNA 水平亦发生明显变化，由于SNPs间的这些差异，抑制含“C”等位基因个体中的Mel-18的转录，并可能抵制其蛋白的翻译，从而可能促进前列腺癌进展。. 本研究鉴定miR-181a靶定Mel-18，是本项目的一个关键科学问题。进一步阐明1805 C/T的SNP影响Mel-18生物学作用的机制，是本项目的另一个关键科学问题。本研究的科学意义为前列腺癌靶向治疗奠定了基础，为前列腺癌治疗提供新的思路和理论依据。. 本项目发表论文11篇，SCI论文3篇，获得全军医疗成果三等奖二项，大会报告论文三次。