Ataxin-3介导的K63位去泛素化促进神经退行性疾病相关蛋白的聚集

脊髓小脑变性三型是亚洲地区较为常见的一种脊髓小脑变性亚型，其相关蛋白为ataxin-3。我们以前的实验结果揭示了ataxin-3通过蛋白酶体降解的机制，而ataxin-3同时也是一种泛素水解酶，可以编辑K48位以及K63位链接方式的泛素链，从而调控底物蛋白的稳定性、聚集性和溶酶体降解通路。神经退行性疾病的重要病理特征之一就是突变的蛋白异常折叠形成胞内或胞外的聚集，申请人未发表工作确定了ataxin-3可以促进肌萎缩侧索硬化症疾病相关蛋白SOD1形成聚集小体，并且ataxin-3对于SOD1的不同位点链接的泛素链编辑程度不同。本课题拟在细胞和转基因动物模型中深入研究ataxin-3在疾病相关蛋白聚集形成中的作用，探索ataxin-3对突变的疾病相关蛋白引起的细胞毒性的影响。这一研究将有助于我们了解脊髓小脑变性三型以及其他蛋白质构象病，并提供新的研究思路和理论依据。

本项目通过运用生物化学，细胞生物学等实验方法对神经退行性疾病相关蛋白SOD1的聚集进行研究。研究神经退行性疾病的关键焦点在于致病蛋白的异常聚集和异常降解，在这些过程中相关蛋白的泛素化调节起着重要的作用。我们以前的实验发现去泛素化酶ataxin-3可以通过编辑底物蛋白上K48以及K63位链接的泛素链，从而调控底物蛋白的稳定性、聚集性和溶酶体通路的降解。本研究中我们通过过表达ataxin-3或小RNA干扰内源性ataxin-3的方法发现ataxin-3可以促进突变的肌萎缩侧索硬化症相关蛋白SOD1形成聚集小体，此作用通过ataxin-3编辑突变SOD1蛋白的K63位位点链接的泛素链。 进一步的实验证明ataxin-3的这一功能有助于减少突变SOD1蛋白引起的细胞死亡，说明ataxin-3作为泛素水解酶调控着ALS疾病的病理过程，也说明泛素化水平的平衡在神经退行性疾病的发生和发展中起到重要作用。我们的发现为神经退行性疾病的研究提供了一个新的方向，有助于对神经退行性疾病机理的深入了解并为疾病的治疗提供新的探索方向。