去泛素化酶ataxin-3对线粒体自噬的调节作用

Mitochondria dysfunction and mitophagy play important roles in neurodegenerative diseases, and previous studies have shown that ubiquitin-associated proteins are critical for mitophagy. We have shown the role of deubiquitinating enzyme ataxin-3 (which is also a neurodegenerative disease associated protein) in the regulation of protein aggregation, proteasomal degradation and autophagic degradation, and in this study we will further explore the role of ataxin-3 in mitophagy. Our preliminary data show that ataxin-3 can directly translocate to the damaged mitochondria in a parkin-ubiquitin-dependent manner. We will use cultured cells and transgenic animal models to further investigate the mechanism of ataxin-3-mediated mitophagy driven by parkin and explore the role of this regulation in disease pathogenesis. This study will be helpful for the further understanding of basic molecular mechanism underlying neurodegenerative diseases, and could lead to strategy for the effective treatment of these diseases.

线粒体的功能障碍以及线粒体的自噬清除在神经退行性疾病中扮演重要作用，人们的前期研究已表明泛素相关蛋白是线粒体自噬过程核心调节因素。我们之前已经报道去泛素化酶ataxin-3作为一个神经退行性疾病致病蛋白可以调节蛋白聚集以及经泛素蛋白酶体和细胞自噬降解，本课题我们将解析ataxin-3在线粒体自噬中的作用。我们的前期结果发现ataxin-3可以在线粒体损伤时转运至线粒体，并且此过程依赖于parkin的泛素催化活性。我们拟在细胞和动物模型上深入研究ataxin-3调节parkin介导的线粒体自噬的相应分子机制，明确ataxin-3在线粒体自噬中的具体作用位点，并探索此作用在神经退行性疾病发生发展中的意义。本研究将有助于进一步在分子水平了解相关疾病的核心发病机理，为疾病治疗提供新的思路。

线粒体是真核细胞内能量合成的重要细胞器，对于维持细胞正常功能起到极其重要的作用。线粒体损伤在各类疾病中都较为常见，尤其是在神经退行性疾病之中，细胞内受损线粒体的清除显得尤为重要。项目负责人以往研究工作发现ataxin-3作为一个泛素相关蛋白，参与多种神经退行性疾病相关蛋白的翻译后修饰和降解通路调控。在此项目的研究过程中，我们发现:（1）ataxin-3可以直接定位在受损线粒体，参与PINK1-Parkin介导的线粒体自噬途径。（2）我们的研究表明ataxin-3定位在受损线粒体的同时可以通过一种非经典LIR依赖的方式结合ATG8家族蛋白，从而连接受损线粒体和ATG8家族蛋白，促进受损线粒体的自噬清除。（3）包括ataxin-3在内的神经退行性疾病相关蛋白可以通过mTORC1-TFEB信号轴影响细胞自噬转录调控，并且发现小分子化合物Dynasore可以通过mTORC1-TFEB调节自噬促进细胞内多聚谷氨酰胺疾病致病蛋白聚集的清除，保护细胞免于毒性损伤。.项目执行期间已有5篇相关研究论文在国际学术期刊如Autophagy, Aging Cell发表，1篇研究论文已经被基金委创刊杂志Fundamental Research接收，另有多篇文章在准备投稿中；培养研究生6名，很好地完成了预期任务。研究成果揭示了包括多聚谷氨酰胺疾病SCA3在内的多种神经退行性疾病的发病机制并为找到潜在药物治疗靶点提供理论依据。