去泛素化酶Ataxin-3介导线粒体损伤以及参与神经退行性疾病发病的机制

Mutation in Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) gene and is associated with aggregation of SOD1 protein and can cause Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Studies have shown that mitochondria dysfunction is the key mechanism underlying ALS and mutant SOD1 is toxic to mitochondria. However, how could mutant SOD1 impair mitochondria is still not clear. In our experiment we found the deubiquitinating enzyme ataxin-3 could target to mutant SOD1 aggregates and mitochondrial protein Bcl-XL together. In this study we will use cultured cells and transgenic animal models, along with a variety of molecular and cellular biology to further investigate the mechnism of ataxin-3-mediated SOD1-Bcl-XL association and explore the role of this regulation in SOD1 aggregate-induced mitochondria dysfunction and in ALS pathogenesis. This study will be helpful for the further understanding of basic molecular mechnism underlying ALS, and could possibly lead to strategy for the effective treatment of ALS.

铜锌过氧化物歧化酶Cu/Zn-superoxide dismutase（SOD1）基因突变会导致其编码产物在病人体内发生聚集，并引发肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）。同时SOD1病理突变体对线粒体有毒性作用，此毒性导致的线粒体功能紊乱被认为是ALS的核心发病机制之一，但是SOD如何导致线粒体损伤的作用机制尚不十分明确。本课题根据我们最近发现的去泛素化酶ataxin-3调控突变SOD1聚集以及ataxin-3与线粒体的重要功能蛋白Bcl-XL结合为出发点，拟在细胞和动物模型上深入研究ataxin-3作为中介调控SOD1聚集与Bcl-XL相互作用的分子机制，运用分子生物学和细胞生物学等手段，明确ataxin-3对于SOD1聚集引起的线粒体功能损伤的调控作用，并探索此作用在ALS发生发展中的意义。本研究将有助于进一步在分子水平了解ALS的核心发病机理，为ALS的治疗提供新的思路。

线粒体的功能对于维持神经细胞的正常功能起着重要作用，线粒体损伤被认为是多种神经退行性疾病发病的重要因素。我们在本课题的研究过程中发现并明确了神经退行性疾病致病蛋白ataxin-3与线粒体相关蛋白的相互作用机理。研究结果揭示了ataxin-3作为一个去泛素化酶可以以非泛素依赖的形式调节线粒体功能蛋白Bcl-XL。分子生化实验证明ataxin-3可以直接结合Bcl-XL，进而影响进Bcl-XL与Bax的相互作用。细胞实验证明调节机制在氧化应激造成的细胞损伤中发挥着重要的作用。另外，我们还发现ataxin-3作为去泛素化酶可以调节线粒体整体的质量控制，比如调节损伤的线粒体经自噬溶酶体途径降解。同时我们也探索了线粒体功能相关蛋白如Bcl-2等与ataxin-3的相互作用，实验结果表明，.Bcl-2通过结合p62抑制polyQ蛋白如ataxin-3-80Q和htt-60Q等的聚集。由于线粒体功能障碍以及蛋白质的异常聚集都是神经退行性疾病经典的病理特征，本课题将有助于人们更好的理解相关疾病的发病核心机制，为未来的疾病治疗提供理论基础和思路。