晚期肺癌患者化疗和靶向治疗对外周血中EGFR-TKIs疗效相关的分子标志物检测的影响

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的地位愈加牢固，EGFR突变成为预测一线TKIs疗效的最确切指标，然而这种预测效应并未在二线TKIs治疗的临床试验中获得证实。初步研究发现一线化疗后外周血中分子标志物较治疗前有所变化，并提示这种变化对于预测二线及以上靶向治疗或化疗/靶向治疗交替应用的疗效可能比一线治疗前的单一点检测更有意义。基于此，本研究将在组织标本（疾病进展时的二次活检标本）进一步验证化疗或靶向治疗进展后分子标志物的变化，并与外周血做同步比较。考虑到化疗对肿瘤细胞的克隆筛选可能是疗后分子标志物变化的基石，拟利用显微切割技术加多灶点取材分析晚期肺癌姑息术标本中肿瘤细胞异质性与化疗后分子标志物变化的相关性，并通过裸鼠肺癌模型进一步探讨潜在机制，研究结果将进一步补充EGFR突变在二线TKIs或化疗/TKIs交替应用中的预测作用。

EGFR 突变状态是预测晚期非小细胞肺癌 EGFR-TKI治疗疗效的主要因素，晚期NSCLC 一线应用EGFR-TKI治疗须行EGFR 基因突变检测，然而EGFR 突变及相关基因的变异状态在疾病治疗过程中呈动态改变抑或恒定不变，目前仍存争议，本课题就这一热点问题进行了相关研究。.研究分别用化疗前后外周血（晚期患者）和组织标本（新辅助化疗前后的早期或局部晚期患者）两个独立的队列，探寻化疗对EGFR突变的影响，并利用局部晚期患者手术标本分析肿瘤的异质性，试图解释化疗相关EGFR 突变改变的潜在分子机制。结果表明，无论外周血或肿瘤组织标本，化疗均可改变部分患者的EGFR 突变状态，尤其样本量较大的外周血标本。本研究发现约30% 患者化疗后EGFR 突变状态发生改变，与肿瘤异质性相关。本研究意义：（1）治疗前一锤定音式的检测是不够的，治疗过程中动态、实时、多点检测能更精准地指导个体化治疗；（2）疾病治疗过程中EGFR 及相关基因变异的动态变化可能是临床实践中靶向治疗与化疗交替应用的分子基础。对EGFR 突变者，若一线选择分子靶向治疗至疾病进展时，不仅可能出现耐药基因的改变，EGFR 突变的细胞克隆亦可能因被抑制而降至最低点；此时给予化疗，低频EGFR 突变克隆有可能得以扩增，使再次EGFR-TKI 治疗获益成为可能。