基于深度学习智能评估晚期非小细胞肺癌免疫治疗效果的研究

It is essential to accurately classify non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with survival benefit after immunotherapy, to which the key is to develop a biomarker representing the expression of programmed death-ligand 1 (PD-L1) of tumor tissue. Based on the great potential of deep learning in medical imaging analysis, we previously investigated the application of CNN in analyzing CT images of NSCLC patients. According to published studies and our previous research, we believed that deep learning CNN was able to extract higher-dimensional features in the CT of patients with advanced NSCLC, and the constructed predictive tool would be superior in evaluating treatment response of programmed cell death protein 1 (PD-1)/PD-L1 monoclonal antibody therapy. In the present study, we adopted a low-rank and sparse modeling to visually interpret features extracted by the proposed model. Moreover, our study introduced digital whole-slide pathological images that reflects tumor microenvironment (expression of tumor Infiltrating Lymphocytes) to develop iNet, an intelligent system to evaluate treatment response of PD-1/PD-L1 monoclonal antibody therapy. In summary, this project not only provides accurate assessment of the efficacy of immunotherapy for patients with advanced lung cancer, but also provides a reference for clinical decision-making.

精准筛选出免疫治疗获益的非小细胞肺癌患者亚群是目前重要临床问题，建立新的可替代肿瘤组织程序性死亡配体-1表达水平的评估标志物是关键所在。在前期研究中，基于深度学习在医学图像分析的强大潜力，我们探索了CNN分析非小细胞肺癌患者胸部CT图像在临床的应用价值。基于国内外学者以及我们的前期研究基础，我们认为深度学习CNN可抓取晚期非小细胞肺癌的患者CT图像更高维度特征，建立优于传统影像组学特征评估程序性死亡受体-1/配体-1单抗治疗效果的模型。本研究首先建立低秩稀疏回归模型解释CT图像深度学习抽象特征。进一步本研究拟引入可反映肿瘤微环境特征（肿瘤浸润性淋巴细胞的表达）的WSI数字病理图像，建立评估程序性死亡受体-1/配体-1单抗疗效的深度学习智能评估系统iNet。综上，本研究不仅能够为晚期肺癌患者免疫治疗疗效提供精准评估，更为临床决策提供了参考依据。

精准筛选出免疫治疗获益的非小细胞肺癌患者亚群是目前重要临床问题，建立新的可替代肿瘤组织程序性死亡配体-1表达水平的评估标志物是关键所在。本课题立足于免疫治疗临床关键问题，旨在建立可智能评估PD-1/PD-L1 单抗治疗效果的深度学习图像（胸部CT 图像以及WSI 数字病理图像）分析模型iNet。同时，通过秩稀疏回归模型将CT 图像深度学习抽象特征映射至低维度影像组学特征，并建立数字病理图像深度学习输出与肿瘤免疫微环境的联系，进一步阐明iNet 评估免疫疗效的潜在机制，为筛选免疫治疗获益的晚期NSCLC 提供新的解决思路，以提高肺癌的精准诊断水平。本项目先通过收集临床接受肿瘤图像负荷检测患者的胸部CT影像，提取影像组学特征，成功构建影像智能标志物（AUC: 0.81, 95% CI: 0.77 to 0.85），通过在接受免疫治疗的晚期肺癌患者队列中进行验证，成功筛选出免疫治疗潜在获益人群（OS, HR: 0.54, 95% CI: 0.31 to 0.95, p=0.030; PFS, HR: 1.78, 95% CI: 1.07 to 2.95, p=0.023）。通过补充多中心免疫治疗临床数据，全面分析患者的影像组学特征，通过生存神经网络计算患者接受免疫治疗后的生存得分和进展得分，最终融合两种预后得分构建预测晚期肺癌免疫治疗疗效的深度学习模型。同时，利用稀疏回归模型，将深度学习挖掘的高维度关键特征映射至低维度影像组学特征，完成模型的可解释性。在此基础上，利用968名患者的1505张数字病理图像，通过提取病理组织形态及成分分布的特征，构建病理组学免疫疗效预测标志物，该模型通过临床211名接受免疫治疗的患者进行验证，智能标志物能有效区分不同疗效的患者（OS/PFS, p<0.05）。通过全面分析基因突变谱，识别出该病理组学标志物与肿瘤免疫微环境相关基因通路，同时区分出表达差异的肿瘤免疫微环境类型，进一步明确免疫治疗获益人群的多组学特征。本项目聚焦于晚期非小细胞肺癌的免疫治疗，结合人工智能技术深度挖掘临床图像数据，建立临床PD-1/PD-L1 单抗疗效评估的标注物。同时，通过特征映射，完善了模型的可解释性。并且，利用多组学数据，探索了预测PD-1/PD-L1 单抗疗效的潜在生物学机制。为后续多模态、多分子智能评估模型的研究与应用提供了相应的基础。