缺血性脑卒中A-S-C-O亚型/血管病变表型与易感基因群生物谱的相关性研究

缺血性脑卒中（IS）是具有多临床亚型/血管病变表型、强遗传异质性的多基因复杂疾病。我们对中国人IS的易感基因Meta分析证实：PDE4D SNP83 C/T、ACE D/I、MTHFR C677T、β-Fg-455A/G、β-Fg-148T/C、PAI-1 4G/5G和ApoEε2-4共7个易感基因集合成中国人IS的"易感基因群"。目前尚不清楚IS亚型/血管病变表型与多基因群生物谱[遗传谱（主要为SNP谱）、mRNA表达谱和蛋白质谱]的关联及与环境因素的互作关系。在我们前期的工作基础上，对IS患者进行A-S-C-O分型/血管病变表型分型后，拟对大、小动脉卒中和心源性卒中的临床表型A1S3C3O3、A3S1C3O3、A3S3C1O3进行上述易感基因群基因变异的研究，旨在获得这三个临床表型的"复合"危险分子表型和mRNA、蛋白质水平的表达生物谱的差异性以及对吸烟敏感的危险分子表型和表达生物谱。

缺血性脑卒中（IS）是一种受环境因素和遗传因素共同作用的复杂疾病。本课题组研究了IS的易感基因群与IS的TOAST亚型的相关性，探索了部分IS易感基因的作用机制；并探讨了IS急性期血压变异与卒中再发的相关性。结果发现：⑴PITX2基因rs1906591与缺血性脑卒中的CE亚型相关，与其他亚型不相关。MACROD2基因rs2208454与总体IS（Overall Ischemic Stroke）、LAA及SUE亚型相关。PDE4D基因rs966221可能与广东汉族人群总体IS及各个IS亚型均无相关性。⑵ACE I/D与缺血性脑卒中的SAO亚型相关，与其他亚型不存在显著相关性。MTHFR C677T，β-Fg A455G，β-Fg T148C，ApoE ε2–4和eNOS G894T与总体IS及其亚型均不存在显著相关性。ACE I/D及β-FG T148C两基因位点的交互作用与IS的易感性有关。⑶IS患者急性期血压变异性越大，再发终点事件和神经功能结局不良的风险越高。⑷敲减PDE4D可以抑制PDGF诱导的大鼠胸主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，但此抑制并非通过改变cAMP的整体水平来实现的。⑸PDE4抑制剂罗氟司特可以抑制LPC诱导的平滑肌细胞（ASMC）释放炎症相关因子MCP-1，还可通过诱导cAMP反应结合蛋白CREB磷酸化来抑制炎症因子的表达，从而缓解动脉粥样硬化的进展。⑹PDE4抑制剂罗氟司特还能抑制LPC诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）表面细胞粘附因子ICAM-1的表达。⑺短暂性脑缺血后Aβ1-42在脑内表达逐步升高，其可能与脑啡肽酶NEP蛋白表达减少有关。PDTC治疗可以减少短暂局灶性脑缺血后短期和长期Aβ1-42在脑内的沉积，并使NEP蛋白的表达下调，改善认知功能损害及神经功能，促进梗死周边区组织的存活。