GGPPS调节香叶基化蛋白调控肝硬化向肝癌转化机制的研究

流行病学调查表明：在我国约40%肝硬化合并肝癌，由于早期肝硬化都是可以逆转的，因此明确肝硬化到肝癌转化的机制有着重要的临床意义。有研究表明受香叶基化修饰活化的小G蛋白RAS和Rho通过下游信号通路调节肝硬化形成中肝星形细胞活化和肝癌发生中肝细胞的增殖。我们前期研究发现在肝癌病人中随着恶性程度的加深和肝硬化程度的加深，香叶基香叶基焦磷酸合成酶（GGPPS）的表达量明显增加。过表达GGPPS能够促进肝星型细胞的活化和肝细胞的增殖。为此我们将从分子、细胞和个体水平，以GGPPS为靶点，确立GGPPS调节香叶基化蛋白调控肝硬化向肝癌转化的作用，阐述GGPPS通过RAS/MAPK信号通路和Rho/RACK信号通路调节肝星型细胞活化和肝细胞增殖及其相互间作用促进肝硬化到肝癌转化的分子机制，以期建立GGPPS作为肝硬化到肝癌转化的分子标记，为应用该基因治疗肝硬化和肝癌打下理论基础。

肝癌是世界死亡率第三的癌症。在我国约40%肝硬化合并肝癌，由于早期肝硬化可以逆转，明确肝硬化到肝癌的转化机制具有重要的临床意义。我们检测了大量肝癌病人标本后发现随着肝癌恶性程度以及肝硬化程度的加深，香叶基香叶基二磷酸合成酶GGPPS的表达量逐渐增加。小鼠肝脏特异性GGPPS敲除加剧了DEN诱导的肝细胞癌的发生。进一步研究发现，在肝损伤后肝纤维化发生发展中GGPPS通过影响肝实质细胞的凋亡、炎症反应以及促进TGF-β1的分泌，进而促进肝星状细胞活化；另一方面，GGPPS直接参与调节HSC活化过程进而促进肝纤维的发生和发展。我们的研究结果表明GGPPS可以作为检测肝硬化合并肝癌的分子标记物。并且证明了GGPPS通过调节肝星状细胞活化以及肝细胞和肝星状细胞的相互作用调控肝硬化向肝癌的转变。为利用GGPPS进行肝损伤、慢性肝病以及肝癌的治疗提供了有价值的完备的理论支持。