碱性磷酸酶PP2A调控肝损伤修复中肝再生分子机制的研究

As an important organ in the dytoxification system, liver is involved in numerous activations of signal transduction pathways by phosphorylation and dephosphorylation after physical or chemical damage, which is significant in the process of hepatic structural regeneration and functional restoration. Protein phosphatase 2A (PP2A) is an important member of the protein serine/threonine phosphatases family，however PP2A regulation of in liver regeneration mechanism in liver damage repaire is not clarified. Our preliminary study found that PP2A is highly expressed in liver damage patient and liver specific knockout PP2A in mice can significantly promote liver regeneration in CCl4 induced chemical liver damage and 70% liver hepatectomy respectively。We will explore the molecular mechanism of PP2A in regulating the liver regeneration upon liver damage, which may provide a theoretical basis on the treatment for liver diseases by PP2A.

肝脏作为机体重要的解毒器官,在受到物理性和化学性的损伤后，通过肝再生促进肝细胞的增殖补偿损伤的肝组织和恢复肝脏的生理功能进行修复，其中蛋白质的磷酸化调控对肝再生起到了重要的调控作用。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基蛋白磷酸酶家族中重要的一员，它和PP1调节了细胞内几乎90%的蛋白丝氨酸/苏氨酸的磷酸化。但PP2A调控肝损伤修复中肝再生机制的研究并无人涉及。我们的初步研究发现在肝脏受损伤的病人样品中，PP2AmRNA表达丰度较高；特异性的在小鼠肝脏中敲除PP2A的催化亚基能够分别显著地促进CCL4诱导的化学性肝损伤和70%肝切除诱导的物理性肝损伤修复下的肝脏再生。本课题将从细胞水平、组织水平、动物水平系统地探究在物理性和化学性肝损伤恢复过程中，PP2A通过经典的AKT信号通路或其他的磷酸化信号通路调节肝再生的机制，为应用PP2A作为肝损伤修复的治疗靶点提供理论基础。

肝脏是人体重要的代谢器官，极易受到外界因素的刺激，例如药物、酒精等可以引起化学性肝脏损伤，外科手术会造成创伤性损伤等，一旦损伤加剧将会引发肝硬化、肝癌等多种疾病。肝脏具有不同于其他组织的强大自身再生能力，如果能有效的促进肝脏再生能力将会显著的改善肝损伤。蛋白质的磷酸化是机体各项功能的重要调节方式，但在肝脏再生领域的研究有待深入。我们以丝氨酸/苏氨酸残基蛋白磷酸酶PP2A为突破点，系统的研究了蛋白质磷酸化修饰在肝脏再生修复过程中的重要作用和分子机制，为肝损伤的治疗提供新的靶标与理论基础。.我们临床研究发现：PP2Acα在亚急性肝炎病人的肝脏中存在着显著的高表达，揭示了在临床肝脏损伤过程中PP2A可作为肝损伤的检测指标并极可能发挥重要的作用。进一步研究发现：在创伤性肝切除中，PP2Acα一方面通过调节AKT或GSK3β的磷酸化活性，导致cyclin D1的积聚，一方面调节非实质细胞分泌HGF等生长因子特异性调节肝再生的终止期；在化学性肝损伤中，PP2Acα可以通过经典的NF-κB通路影响到纤溶酶原的转录，通过TGFβ影响肝星状细胞活化，引起肝脏微环境的变化调控肝损伤恢复。.我们的研究从创伤性肝损伤和化学性性肝损伤的角度，在分子水平、细胞水平、组织水平和临床水平的不同层面，系统的研究了PP2A介导的蛋白质磷酸化调节肝损伤修复的作用，提出了PP2A调节肝脏细胞内AKT信号通路、改变肝细胞与星状细胞相互作用，改善肝脏组织内微环境，缓解肝损伤的新的分子机制，为靶向PP2A及其下游通路进行肝损伤治疗奠定了理论基础，具有重要的临床与基础研究意义。