ABC转运体基因多态性和肺癌易感性的关联研究

烟草特异致癌物NNK是肺癌的重要致病因素，其代谢处置和效应途径中的基因多态性能够影响肺癌的发生。我们之前已发现了NNKⅠ相氧化酶基因和受体基因的功能多态性与肺癌易感性关联，并且已建立了中国汉族人群NNK Ⅲ 相转运解毒途径中主要ABC转运体基因的单倍型结构和自然选择模式。在本课题中，我们将首先基于北方汉族和南方汉族两个独立人群的病例对照研究，分析ABCB1、ABCC1和ABCG2基因的SNP和单倍型与肺癌易感性的关联，并系统考量NNK代谢酶、受体和转运体基因多态性对肺癌发生的影响，以及基因与基因、基因与吸烟的交互作用；同时，将分析我们已发现的ABCB1基因调控区进化上受正选择并对肺癌发生可能有保护作用的SNP对基因表达调控的功能影响。本工作旨在更深入认识NNK的肺癌病因学意义，为吸烟相关肺癌的预防与预警提供更科学全面的依据。

本课题研究目标有两个：其一为鉴定烟草主要致癌物NNK的Ⅲ相转运体ABC转运体基因多态性与肺癌易感性的关联，其二为阐明ABCB1基因调控区SNP位点对基因表达调控的功能意义。我们首先在南方汉族人群分析了ABCB1和ABCC1基因多态的肺癌病因学意义，发现它们的3’UTR常见SNP与肺癌易感性关联，此工作发表在美国癌症协会官方杂志上并得到该协会的新闻评述(Wang et al: Cancer 2009)。接着我们在北方汉族人群中重点分析了ABCB1多个功能候选位点与肺癌发生的关系，发现它启动子区位点对肺癌发生有保护作用，基于细胞的功能实验也初步验证了该位点可影响转录因子GATA对ABCB1的转录调控，更重要的，该SNP和我们之前报道的NNKⅠ相氧化酶CYP2A13的对肺癌有保护作用的功能变异Arg257Cys（Wang et al: Cancer Res 2003），对肺癌保护呈现出显著的基因交互作用。从而我们提出的假设得以支持：我们之前观察到的ABCB1基因经历的达尔文正选择（Wang et al: Ann Hum Genet 2004; Wang et al: Pharmacogenet Genomics 2007)，其功能意义可能是对肺癌等外源化合物环境暴露相关疾病提供了化学防御作用，而且NNK的代谢处置相关的Ⅰ相氧化酶和Ⅲ转运体基因多态可以协同地影响肺癌的发生。此部分工作目前在总结和投稿中。作为对本课题的相关拓展研究，我们还探讨了抗凋亡相关多药耐药基因MCL1启动子插入变异的功能，发现此插入多态增强基因表达，阻滞细胞周期和抑制增殖，并在非吸烟人群中对肺癌发生有保护作用（Cancer 2012；通讯作者）；我们还发现ER靶点基因PBF启动子区VNTR多态影响基因表达并与ER阳性乳腺癌易感性关联（Cancer Sci 2012；通讯作者）。在本课题相关的工作框架下，我们共发表第一或责任作者SCI研究论文3篇，SCI影响因子共14.27，培养博士生1名、硕士生2名，课题负责人获得了基金委第二个面上项目，和上海市浦江人才、上海市科技启明星（跟踪）及普林斯顿高等研究院求是研究学者等人才项目的支持。