肿瘤化疗的进化遗传药理学初探：ABC转运体与CYP3A基因家族的正选择对肺癌含铂药物毒副反应有协同保护作用

药物代谢酶与转运体的功能是行处置清除之职而维持机体化学内稳态，外源化合物代谢系统基因多态，反映了人类对化学环境选择的适应性进化，并与环境暴露相关肿瘤的易感性和化疗反应性相关。我们之前发现该系统最重要成员ABC转运体和CYP3A氧化酶基因家族的功能变异在中国人群受正选择，并且和肺癌易感性降低关联，提示它们的自然选择对肺癌化疗毒副反应可能也有一致性保护作用。基于已经建立的1004例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）含铂药物（顺铂或卡铂与长春瑞滨、健择、紫杉醇或多西紫杉醇之联合用药）化疗队列，我们将分析ABCB1和CYP3A5等13个基因的27个SNPs与化疗总毒性、血液毒性和胃肠道毒性的关联和基因互作以及可能的分子机制。作为对肿瘤化疗进化遗传药理学的创新性探索，本课题不仅将从达尔文医学角度初步阐明药物代谢系统进化与化疗毒副反应之内在关系，而且将可能为NSCLC化疗的个体化用药提供新的生物标记。

肺脏药物代谢酶和转运体的基因表达和多态性影响肺癌化疗个体差异。我们对铂类药物转运的7 个基因（SLC31A2，ATP7A，ATP7B，ABCB1，ABCG2，ABCC2）在中国1004 例接受一线铂类为基础的化疗的非小细胞肺癌晚期患者进行了基因分型，考察了这些患者遗传变异和毒性之间的相关性，发现转运体基因SLC31A1的3′UTR的SNP与非小细胞肺癌患者铂类化疗引起的血小板减少症相关联，在生物学功能上影响miRNA介导的基因表达调控。我们鉴定了转运体基因ABCB1调控区多态性对基因表达的功能，发现受正选择的启动子区变异 -1653G>A影响转录因子GATA6介导的启动子活性。通过组织和细胞的生物学实验，发现肺脏发育相关转录因子FOXA2调控药物代谢酶Ⅰ相氧化酶CYP2A13、Ⅱ相结合酶UGT2B17和Ⅲ项转运体ABCB1基因在肺脏和呼吸道的表达机制。这些工作深入了对药物在肺脏呼吸道组织代谢酶和转运体基因表达调控的认识，在机制上阐明了转运体基因ABCB1调控区多态位点的功能，所鉴定的与肺癌顺铂化疗血小板减少症相关的多态性位点，将有可能作为肺癌顺铂化疗的新的遗传药理学生物标志物。