Nkx2.2诱导少突胶质细胞分化的分子机制研究

Oligodendrocytes form myelin sheaths around axons to ensure the rapid and faithful transmission of electrical signals in CNS. During development, oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) undergo a series of molecular and cellular differentiation to become mature myelinating oligodendrocytes. Our previous studies identified the Nkx2.2 homeodomain transcription factor as a key regulator of oligodendrocyte differentiation and maturation in the developing CNS. However, the mechanisms underlying its regulation of OL differentiation remain to be determined. In this study, we will investigate which specific structural domain is responsible for regulating OL differentiation, and identify its interacting proteins by proteomic approach and downstream effectors by ChIP-seq. Elucidating the molecular mechanisms by which Nkx2.2 controls oligodendrocyte differentiation and myelin formation during development will provide important insights into the development of molecular strategies for promoting myelin repair in demyelinating patients.

在中枢神经系统中，少突胶质细胞能包裹神经元轴突形成髓鞘套以保证电信号快速准确的传递。在发育过程中，少突胶质细胞前体细胞经历一系列的分子和细胞的分化而成为成熟的形成髓鞘的少突胶质细胞。我们的前期研究显示，在中枢神经系统发育过程中Nkx2.2是一个关键的调控少突胶质细胞分化和成熟的转录因子，然而其分子机制还需研究明确。在本项目研究中，我们将研究负责调控少突胶质细胞分化的Nkx2.2相关结构域，并确定其互作蛋白及Nkx2.2作用的下游靶基因，从而了解相关分子机制。明确Nkx2.2调控少突胶质细胞分化和形成髓鞘的分子机制将为脱髓鞘病人的髓鞘修复提供重要的分子策略。

在中枢神经系统中，少突胶质细胞能包裹神经元轴突形成髓鞘，以保证电信号快速准确的传递，并对轴突起到营养支持作用。在发育过程中，少突胶质细胞前体细胞在特定的时间开始起始分化。我们的前期研究显示，Nkx2.2是一个调控少突胶质细胞分化的时间的关键转录因子，然而其分子机制还有待研究。在本项目研究中，我们发现Nkx2.2的CT结构域和TN结构域都具有转录抑制活性，并对少突胶质细胞的分化起促进作用。SD结构域可以抑制与之相邻的CT结构域的活性；当强制使其与TN结构域相邻时，SD结构域同样能够抑制TN结构域的活性，且S199氨基酸残基的磷酸化能够促进SD结构域的这一功能。在此基础上，我们发现Nkx2.2通过TN结构域和CT结构域招募不同的基因表达抑制因子，比如GRG3、DNMT3a和HDAC1等，来实现对下游靶基因的转录抑制作用。进一步的研究还发现Nkx2.2是SHH信号和Notch信号通路调控少突胶质细胞分化的重要的下游靶基因，二者分别激活和抑制Nkx2.2。这些成果进一步阐明了Nkx2.2调控少突胶质细胞分化和形成髓鞘的分子机制，将为脱髓鞘病人的髓鞘修复提供重要的分子策略。出乎意料的，我们还发现下丘脑中PVN核团神经元中Nkx2.2基因的缺失会导致小鼠因过度摄食而导致肥胖，这一结果也为肥胖和食欲控制的神经调控通路提供了新的发现。