Shp2在少突胶质细胞分化和髓鞘形成中的功能研究

少突胶质细胞是缠绕在轴突周围形成髓鞘，从而保证动作电位沿着神经快速有效传递的成髓鞘胶质细胞。少突胶质前体细胞经过一系列形态学和分子的变化最终分化成为成熟的成髓鞘少突胶质细胞。这种分化和髓鞘形成过程受细胞与细胞之间的粘附性、轴突细胞和少突细胞之间的信号通路的紧密调控。最近有报道称，蛋白络氨酸磷酸化也与这一发育过程紧密相关。尽管目前认为有几种蛋白络氨酸激酶可以调节少突胶质细胞的成熟和髓鞘化，但是蛋白络氨酸磷酸酶的功能是否与这一发育过程有关仍有待于探索。我们最新的研究表明，非受体络氨酸磷酸酶Shp2在初生小鼠脊髓中的成熟少突胶质细胞中有特异性表达。由于Shp2的功能与蛋白质磷酸化和细胞粘附有关，我们推测Shp2在调节少突胶质细胞的分化和髓鞘形成过程中起到了重要作用。为验证这一推测，我们将通过体外和体内实验改变Shp2在少突胶质细胞中的表达或活性，然后观察其对少突胶质细胞分化和髓鞘形成的影响。

少突胶质细胞（Oligodendrocytes，OLs）是缠绕在轴突周围形成髓鞘，从而保证动作电位沿着神经快速有效传递的成髓鞘胶质细胞。少突胶质前体细胞（precursor cells， OPCs）经过一系列形态学和分子的变化最终分化成为成熟的成髓鞘少突胶质细胞。这种分化和髓鞘形成过程受细胞与细胞之间的粘附性、轴突细胞和少突细胞之间的信号通路的紧密调控。最近有报道称，蛋白络氨酸磷酸化与这一发育过程有关。尽管目前认为有几种蛋白络氨酸激酶（protein-tyrosine kinases，PTKs）可以调节少突胶质细胞的成熟和髓鞘化，但是蛋白络氨酸磷酸酶（protein-tyrosine phosphatases，PTPs）的功能是否与这一发育过程有关仍有待于探索。我们最新的研究表明，非受体络氨酸磷酸酶Shp2在出生后早期小鼠脊髓成熟的成髓鞘少突胶质细胞中能特异性表达，由于Shp2的功能与蛋白质磷酸化和细胞粘附有关，我们推测Shp2在调节少突胶质细胞的分化和髓鞘形成过程中起到了重要作用。两个特异性的实验方案被设计用于验证这一推测，主要是通过体外和体内实验观察改变Shp2的表达和活性后对少突胶质细胞形成髓鞘的影响。在本研究中，我们在Olig1+细胞中条件性敲除非受体型酪氨酸磷酸酶Shp2，结果发现脊髓中OPCs的产生和增殖极大地减少，并且少突胶质细胞的成熟和分化也受到影响。而且，Shp2突变体中少突胶质细胞发育的缺陷和PDGF-A突变体的表型类似，说明在调控少突胶质细胞增殖和分化过程中，Shp2是转导PDGF-A信号的必要组分。