基于μ/δ受体双重活性减少毒副作用的吗啡类衍生物的设计、合成及活性评价

Morphine is the most potent opioid analgesic. But its clinical efficacy is limited due to the μ opioid receptor-induced side effects, such as respiratory depression, addiction, tolerance. The strategy of developing bifunctional ligands with mixed μ/δ affinity was proved to avoid those adverse side effects. The molecular docking results showed that, the annulation of C-ring of morphine scaffold was beneficial for achieving this goal. Based on our previous work, our approach is to develop bifunctional agents such as tetrapyrimidomorphinans and quinolinomorphinans. Further structure optimization and biological evaluation will be carried in order to deliver novel opioid analgesics with mixed μ/δ affinity exhibiting the most optimized analgesic activity free of side effects. And this strategy would address the limit for the developing analgesic drugs.

吗啡作为一类强效的阿片类镇痛药物，其临床应用受限于呼吸抑制、成瘾性、耐受性等相关副作用 , 而开发具备μ/δ受体双重活性的功能分子是解决上述副作用的重要策略。分子模拟对接结果显示，在吗啡的C环修饰带有一定刚性兼疏水性的并环结构，可以有效增强配体分子与δ受体之间的亲和性，发现具备μ/δ受体双重活性的功能性分子。本研究在前期工作的基础上，开发一类吗啡结构的C环并取代四氢嘧啶环以及喹啉环的双重功能分子，并对上述化合物进行活性及副作用等体内外生物评价，以期获得镇痛活性强，低副作用的新型吗啡类衍生物， 为解决吗啡临床应用中存在的副作用问题提供新的思路。

临床使用的阿片类镇痛药物大多属于全μ受体选择性激动剂，主要通过激动μ受体产生强效的镇痛效果，但激动μ受体产生的毒副作用如呼吸抑制，成瘾性，耐受性等却严重影响着它们的应用范围。本课题以开发镇痛活性强、毒副作用小的阿片类镇痛药物为研究目标，结合计算机辅助药物设计，对吗啡喃类生物碱骨架进行结构改造和构效关系研究，通过设计开发具备μ/δ受体双重活性的化学分子来实现上述目标。研究成果包括：1）根据μ和δ阿片受体的单晶结构，发现δ阿片受体的关键性疏水口袋作为提升目标化合物对δ受体亲和性的突破口，为合理设计具备μ/δ 受体双重活性的化合物提供依据；2）基于计算机辅助药物设计，在吗啡喃骨架的C环修饰引入多取代的四氢嘧啶环，体外受体亲和性实验显示该类化合物维持了对μ阿片受体的高亲和活性，同时大大增强了与δ受体的相互作用力，其中化合物TM-22，TM-23，TM-24在小鼠体内镇痛实验中表现出与吗啡相当的镇痛活性（ED50＜3mg/kg），而呼吸抑制实验和自发活动评价实验显示上述化合物较吗啡有更小的副作用；3）采用骨架跃迁策略，用芳香性和刚性更佳的取代喹啉结构代替多取代的四氢嘧啶环，结合阿片受体亲和性实验筛选发现了具备镇痛活性且副作用小的μ/δ受体双重活性苗头化合物；4）通过开发新的合成方法学，构建了6个多样性含氮杂环类骨架结构，通过体内镇痛活性评价直接筛选具备镇痛活性的苗头化合物，为后续发现新作用机制的镇痛药物提供物质基础。