具有AMPK激动活性的吲哚羧酸类化合物设计、合成及活性评价

Anti-diabetic agents with novel action mechanism are still focal research field. AMP-activated protein kinase(AMPK) is an important regulative way of energy-balance in body, and AMPK activator are potential new generation of anti-diabetic agents. The applicant of this project found compound GY3 could enhance insulin sensitivity by activating AMPK, lower blood-sugar and insulin level in db/db mice, meantime exhibites no rosiglitazone-like addverse reaction of incresing body weight. This project will take compound GY3 as lead, design and synthesize series of new compounds, and evaluate their biological activity, thus to provide candidate compounds for the development of novel anti-diabetic agents, and to make a thoeretical reference for AMPK-targeting anti-diabetic agents research.

寻找新型作用机制的抗糖尿病药物仍然是抗糖尿病治疗研究的重点和热点领域。AMPK途径是调节体内能量平衡的重要途径之一，AMPK激动剂有望成为下一代的抗2型糖尿病药物。申请者发现的化合物GY3能通过激活AMPK增加胰岛素作用敏感性，降低肥胖2型糖尿病db/db小鼠的血糖和胰岛素水平，且降糖的同时未表现出罗格列酮样的体重增加等不良反应。本项目将以GY3为先导化合物，应用计算机辅助药物设计方法设计合成其衍生物，通过活性评价，为新型抗糖尿病药物的研究提供候选化合物，并为AMPK作用机制的抗糖尿病药物研究提供理论参考。

本项目以吲哚乙酸类衍生物GY-3为先导，进行吲哚羧酸类胰岛素增敏剂的设计合成、构效关系及作用机制研究。项目完成了107个GY-3衍生物的合成；将所合成的化合物进行人肝癌细胞葡萄糖消耗活性测试，该类化合物均能明显促进人肝癌细胞的葡萄糖消耗；选取体外活性较好的8个化合物，在db糖尿病模型小鼠进行了体内降血糖活性测试，获得了1个降糖、降脂活性好的代表化合物，其生物利用度较佳，具有较好的开发应用前景。在药学国际知名学术刊物发表SCI论文2篇，申请中国发明专利2项。培养硕士研究生2人，本科毕业生5名。