利用Shotgun技术探讨GCs诱导下MRL/lpr小鼠脂代谢的时序性变化及狼疮定的调脂机制

Glucocorticoids (GCs) are a powerful tool in the treatment of autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE).Unfortunately, high dose or long-term use of GCs often lead to numerous adverse effects, including insulin resistance, osteoporosis, cardiovascular diseases, etc. The combinination of GCs and traditional Chinese medicines seems to be an effective way to manage the side effects and improve the prognosis. Side effects of GCs is closely associated with the disorders of lipid metabolism. In the study, a MS-based shotgun lipidomics method is employed to characterize the serum lipid profile of MRL/lpr mouse treated with prednisone. And time-course variation of lipids is monitored to find out the special lipids associated with adverse effects. And the regulatory role of a Chinese compound formula-Langchuangding on lipid metabolism is investigated to elucidate the mechanism in reducing toxicity of GCs.

糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs)是临床上用于系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)等风湿免疫病的重要药物，大剂量或长期应用会导致严重副作用，中西医结合治疗SLE可以预防和减轻激素副作用，改善患者预后。GCs引起的骨质疏松、心血管病、胰岛素抵抗等副作用与脂代谢紊乱具有一定关联，研究GCs对脂代谢的影响是阐释激素副作用发生机制的重要环节。本研究拟以脂代谢为核心，MRL/lpr小鼠为研究对象，利用基于Shotgun技术的血清脂质研究平台，对GCs治疗后小鼠血清脂质组成的时序性变化进行全面监测，获取激素相关的特征脂质谱，筛选与副作用发生发展密切相关的脂质分子，为副作用的预防和发现开拓新思路；同时考察狼疮定早期干预对激素所致脂代谢紊乱的调节作用，从脂代谢调控角度探讨中药减轻激素副作用的可能机制，为SLE的中西医结合治疗提供科学依据。

糖皮质激素（GC）是临床上治疗系统性红斑狼疮（SLE）的主要药物之一，但长期或大剂量使用会对患者的代谢、免疫力、心血管、骨髓、肌肉等造成诸多严重副作用，脂代谢紊乱是引起GC不良反应的重要原因之一。中药狼疮定结合GC治疗SLE能减轻激素副作用，但其机制尚不明确。.由于整体脂质组成十分复杂，且不同种类脂质在生物样品中的浓度差异悬殊，应用常规的血脂检测方法只能对单一或少数几种脂质进行同时检测。本课题采用了基于多维质谱的Shotgun脂质组学平台对GC干预下脂代谢的异常变化及狼疮定对脂代谢的调节作用进行全面考察，覆盖了磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、肉碱、鞘脂等多种脂质类型，研究发现低剂量GC对血清脂质影响较小，而高剂量GC会导致胰岛素抵抗水平的升高，并上调血清总胆固醇水平，同时血清脂质谱发生显著偏移，多种鞘脂、溶血磷脂酰胆碱与HOMA-IR指数显著相关；随着GC干预时间延长，脂质谱的异常表达更加显著，变化的脂质种类和数量更多，高剂量GC干预30天，24种肉碱、6种溶血磷脂酰胆碱和3种鞘脂在MRL/lpr小鼠体内发生积聚，9种磷脂酰胆碱、4种溶血磷脂酰乙醇胺、8种磷脂酰肌醇和2种鞘脂则发生下调；运用中药狼疮定合并干预后，部分修复了GC所致血清脂质的异常表达，尤其可以显著调节鞘脂和磷脂酰肌醇代谢异常。.本研究结果表明中药狼疮定结合GC治疗SLE能显著改善高剂量、长期GC干预导致的脂代谢紊乱，对于减轻激素副作用具有重要意义，为中西医结合治疗SLE提供了科学依据。