氧化还原响应性超支化聚磷酸酯药物载体的构筑及药物控制输送研究

刺激-响应性聚合物是一类对外界环境的微小变化（如温度、pH等），其自身的某些物理或化学性质会发生突变的智能聚合物，在生物医药领域有着广泛的应用前景，尤其是氧化还原响应性聚合物（如含有双硫键的聚合物），近年来在药物控制输送方面引起广泛关注。最近我们通过自缩合开环聚合的方法设计合成了一类新型超支化聚磷酸酯，具有良好的生物相容性和生物可降解性，是一种优良的生物材料。在此基础上，希望通过本项目合成一类新型含双硫键的环状磷酸酯单体，通过自缩合开环聚合将双硫键引入超支化聚磷酸酯的骨架机构中，再通过末端改性得到双亲性超支化多臂共聚磷酸酯，通过自组装构筑具有氧化还原响应性、良好的生物相容性和生物可降解性的药物输送载体，并以阿霉素、苯丁酸氮芥等抗癌药物为模型药物进行药物的控制输送研究，为将来实际应用打好基础。

利用刺激-响应性聚合物构筑药物输送系统，降低药物毒性，实现药物的高效智能输送，是目前生物医药领域抗肿瘤药物输送研究的重点和关键技术。本项目致力于开发基于超支化聚磷酸酯的新型氧化还原型智能药物输送载体，用于抗肿瘤化疗药物的智能输送。经过四年努力，取得如下研究成果：1. 设计合成了含双硫键两亲性超支化磷酸酯，可在水中自组装得到尺寸均匀的纳米胶束。负载抗肿瘤药物阿霉素的胶束可被细胞内化，且在谷胱甘肽单酯作用下快速释放阿霉素，明显抑制癌细胞的增殖。2. 设计合成了一类两亲性超支化多臂共聚磷酸酯，通过自组装构筑了一类具有良好骨架还原响应性、生物相容性和生物可降解性的新型纳米胶束。该共聚磷酸酯纳米胶束可将抗癌药快速输送至肿瘤细胞核内，抑制癌细胞增殖。3. 设计合成了一类新型含双硒超支化聚磷酸酯，研究发现其是一种高效、广谱和具有自输送功能的大分子抗肿瘤药剂，对现有各类肿瘤细胞增殖具有良好的拟制作用。同时，其还可封装其他抗肿瘤药物进行联合给药，实现肿瘤的协同治疗。4. 将氧化响应性单硒键引入超支化聚磷酸酯，可在水中自组装得到平均粒径约70纳米的胶束。封装抗肿瘤药物的纳米胶束在肿瘤细胞中可快速解组装，实现细胞内快速药物释放。而氧化后的亲水性产物可通过磷酸酯片段的酶解而降解成无毒小分子经肾脏代谢排出体外。此外，纳米胶束解组装释放出含硒代谢物可有效诱导肿瘤细胞凋亡。5. 设计合成了一类PEG化双硒交联聚磷酸酯纳米凝胶。该纳米凝胶颗粒可通过内吞方式进入肿瘤细胞并拟制其生长。在体外氧化或还原条件下，可迅速解离释放活性硒，快速杀死肿瘤细胞。此外，还能封装其他抗肿瘤药物，用于肿瘤的“鸡尾酒”治疗。6. 设计合成了一类两亲性壳聚糖-邻硝基苄基琥珀酸缀合物，通过自组装及戊二醛交联构筑了一类具有pH和光双重刺激响应性的胶束。以喜树碱（CPT）为模型药物，负载CPT的交联胶束可被MFC-7肿瘤细胞有效内化，并释放出CPT有效抑制癌细胞增殖，实现抗肿瘤药物的智能输送。在本项目的资助下，已在Chem. Soc. Rev.，Biomaterials，Biomacromolecules，Polymer Chemistry国际学术期刊等上发表SCI论文18篇。