还原响应性聚（β-氨基酯）衍生物共输送不同RNA药物降低肿瘤耐药性研究

本项目拟针对肿瘤耐药的不同机制，采用导向性合成的对细胞内的还原环境具有刺激响应性的新型阳离子聚合物-含二硫键的聚(β-氨基酯)衍生物（PAE），设计构建共输送干扰肿瘤耐药基因MDR1和凋亡相关基因Survivin等的siRNA以及shRNA的复合物纳米粒（PAENs）；利用PAE在细胞内快速降解成小分子片段的特性，使RNA从溶酶体逃逸并解离、释放，及促进shRNA表达，发挥RNA干扰效应；以肿瘤耐药细胞及耐药荷瘤裸小鼠为模型，分别从细胞水平和动物水平上探索PAENs共输送多种RNA药物协同降低肿瘤耐药性的机制与效果。该项目旨在从肿瘤耐药的不同机制入手，利用合成的新型、可降解、低毒的阳离子聚合物，构建一种具有协同增效功能的新型RNA共输送非病毒载体，显著降低肿瘤耐药性。

癌症的临床化疗因肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药现象而难以取得成功，基于新型非病毒载体系统的RNA干扰技术的有望从基因水平降低肿瘤细胞的耐药性。本项目针对耐药细胞药物外排增加和细胞凋亡通路被阻断两种机制，设计构建了新型还原响应性聚(β-氨基酯)衍生物/RNA复合物纳米粒，将干扰肿瘤耐药相关基因Mdr1和Survivin的RNA同时输送至人乳腺癌耐药细胞中，显著下调了P-糖蛋白和凋亡抑制蛋白Survivin表达水平，RNA干扰效率可达80%以上，使耐药细胞中阿霉素的IC50值降低了760倍以上，该复合物纳米粒与阿霉素联合使用可诱导80%以上细胞凋亡，在荷耐药肿瘤动物体内与阿霉素联合使用使瘤体积与给药前相比降低了40%。同时发现同时针对两种不同耐药机制进行RNA干扰具有协同增效作用。相关研究在国际重要学术刊物上发表高质量SCI论文6篇（其中IF>5论文4篇，IF在3-5间论文2篇），包括药物输送领域顶级期刊Biomaterials（2篇，IF=8.312）。共培养硕士生1人，博士生2人，其中获中科院三好学生标兵1人，获中科院优秀毕业生1人。该研究成果对于新型高效、低毒的非病毒RNA递送系统的开发及其在肿瘤多药耐药的基因治疗中的应用具有重要的参考价值。