基于二碲的快速还原响应性聚醚氨酯胶束的构建及药物输送研究

Distinguishing redox potentials between cancer cells and normal cells, offers advantages in developing redox-responsive polymeric drug carriers for efficient drug delivery. Specific and rapid drug release in tumor cells from stimuli-responsive drug carriers can induce the enormously increased drug concentration inside of the tumor cells, which will improve treatment efficacy and reduce systemic side effects. Therefore, exploring novel rapid redox-responsive groups has important significance to the development of new drug carriers. In this proposal, hydrophobic ditelluride-containing segments and pH-responsive tertiary amine segments will be introduced to water-soluble poly(ether-urethane)s for the first time to fabricate a novel rapid redox-responsive drug delivery carrier. Compared to the traditional disulfide bonds, ditelluride-containing groups have lower bond energy. Therefore, ditelluride-containing groups can be theoretically speculated to be more sensitive to intracellular reductive environment. Up to now, there are still no reports about ditelluride-containing drug carriers. In addition, the tertiary amine segments become protonated to induce the deformation or dissociation of the carriers, which enhance the redox-responsiv ability of ditelluride-containing groups and rapid drug release in tumor sits. As a result, remarkable efficacy of tumor therapy can be achieved using the rapidly responsive drug delivery system in vivo.

肿瘤细胞与正常细胞氧化还原电位的差别为构建氧化还原响应性聚合物药物输送载体提供了一种很好的思路。响应性药物输送载体选择性地富集于肿瘤部位并快速释放药物，可导致肿瘤内部药物浓度急剧升高，从而提高治疗效果和降低毒副作用。因此，探索新型具有快速氧化还原响应性的官能团对发展新的药物载体具有重要意义。本项目拟将含有二碲键的疏水单体及具有pH响应性的三级胺单体引入水溶性聚醚氨酯主链中，通过自组装构建一种新型快速还原响应性药物输送载体。相比于传统的二硫键，二碲键具有更低的键能，因此二碲键理论上具有更加灵敏的还原响应性。但迄今为止，含二碲键的聚合物药物输送载体还未见报道。此外，在肿瘤组织的弱酸环境下，载体中三级胺迅速质子化而解离，进一步加速了细胞内谷胱甘肽与载体中二碲键的作用，使药物在肿瘤内急剧释放，从而可有效提高肿瘤的治疗效果。

纳米药物载体因具备保护所荷载的药物分子不被降解、增强药物的水溶性以及增强药物分子在肿瘤组织的富集等优势而受到广泛关注。然而，为了获得高效的抗肿瘤效果, 在目前癌症治疗中，使用的给药剂量易对机体正常细胞产生明显的毒副作用，从而使治疗窗口狭窄。而理想的药物输送必须达到“高抗肿瘤效果”和“低毒副作用”的平衡。因此，设计出能够使药物分子在肿瘤部位富集与特异性释放的环境响应性的药物载体在肿瘤治疗中具有重要的作用。近年来报道了大量环境刺激响应性的纳米药物载体，但目前的纳米药物载体经细胞摄取后，不能快速释放出包封的药物，直接影响了肿瘤的治疗效果。因此开发出新型的肿瘤细胞内高效快速释放的纳米药物载体具有重要的意义。本项目拟将双碲二醇引入到水溶性的高分子聚醚氨酯主链中，合成一系列基于二碲官能团具有生物可降解的聚醚氨酯共聚物，并负载疏水的抗癌药物DOX，制备了具有超快GSH响应性的载药纳米粒子。体内外的研究表明，含二碲的载药纳米粒子具有优异生物相容性及可降解性，并且可以选择地在肿瘤部位富集与快速释放化疗药物，为我们的药物载体提供了一种新的选择。在此工作基础上，我们又开发了一种含单硒的聚醚氨酯共聚物，负载疏水的近红外分子ICG和化疗药物DOX，制备了具有超快光响应的纳米载药胶束。在近红外光照射下，ICG能够产生大量的单线态氧，使胶束迅速发生解离，促进DOX在细胞内快速释放。光照下，单线态氧同时具有破坏溶酶体膜作用，可有效促进胶束的亚细胞转运，有利于DOX从溶酶体进入到细胞核而作用于肿瘤细胞的DNA。在肿瘤细胞内，DOX释放量的增加和亚细胞转运促使Se-NPs具有增强的细胞毒性。在动物体内，胶束靶向性较好，DOX在肿瘤部位蓄积量增多，可实现更好的抗肿瘤作用。这种光响应性的胶束在热化疗协同作用的基础上，通过光照诱导药物的快速释放与转运，进一步提升了靶向快速给药的作用，最终实现肿瘤的消融。