癌细胞核逐级靶向的聚合物－药物键合物作为癌靶向药物载体的研究

癌细胞胞膜和胞内的多种抗药机制是导致肿瘤化疗失败和病人死亡的重要原因。目前文献报道的纳米药物只能克服细胞膜介导的抗药机制。本项目的目标是研制癌细胞核逐级靶向的核定位键合物，通过将药物直接输送到它们在细胞核中的作用靶点，以同时克服胞膜和胞内的多种抗药机制。该键合物带有癌细胞靶向基团和隐蔽化的核定位载体。在体内，键合物能高效地靶向癌组织并进入癌细胞。在癌细胞的溶酶体中, 隐蔽化的核定位载体被活化，然后快速进入细胞核。这种键合物因此能够携带抗癌药物避开细胞膜和细胞质内的抗药机制,把DNA毒化物类抗癌药直接输送到它们的作用靶点（DNA），使药物有效发挥药效。本项目将系统研究利用酸敏感酰胺化来可逆隐蔽/活化具有核定位能力的载体、键合物的双功能化、细胞靶向与核定位过程、体内和体外抗癌性能。本研究将得到高效纳米药物用于肿瘤的化疗，并将为设计能克服肿瘤抗药性的新型纳米药物提供新理念。

化疗是很多恶性肿瘤的主要治疗手段,但很多早期有效的癌症患者往往会在连续几个疗程后出现耐药性,这种获得性的耐药性是抗癌治疗的重大障碍。因此，设计并利用新型的纳米药物载体，能够避开各种抗药机制，直接靶向肿瘤细胞器，是非常必要的。本项目通过合成新型的纳米药物载体、改造现有抗癌药物的性状、基因靶向输送的载体设计三个方面，来实现癌细胞核逐级靶向的目的。本项目设计完成了电荷翻转型（PAMAM树枝状大分子输送喜树碱、PEI聚合物输送去甲斑蝥素）纳米载体、组蛋白去乙酰化抑制剂键合四价铂类药物、联合细胞穿膜肽的载体输送阿霉素，达到了靶向肿瘤细胞的目的，并且提高了药物的药效；通过与亲水的聚乙二醇短链键合改善了阿霉素、SN38、姜黄素的溶解性，延长了药物的半衰期，且能通过肿瘤组织的EPR效应提高药物在肿瘤部位的聚集，提高药物的靶向性并降低其毒副作用；通过对聚酰胺-胺型基因载体的性状改造来验证聚合物载体的支化程度对转染效率的影响。