肾透明细胞癌细胞内胆固醇堆积的发生机制及其生物学功能研究

Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most common types of human malignancies. The pathological type of more than 80% of RCC is clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). ccRCC has dysregulated lipid metabolism, characterized by the increase of cholesterol and accumulation of lipid drops. However, many questions have not been addressed on the mechanism and function of abnormal cholesterol metabolism in ccRCC. Our preliminary data showed that elevated miR-144-3p in ccRCC down-regulated ABCA1 expression and was related with cholesterol accumulation, and cholesterol accumulation might mediate drug resistance of Tyosine kinase inhibitor (TKI) and mTOR inhibitor (mTORI). The present study will explore the key molecules and their biological function of abnormal cholesterol metabolism in ccRCC, including the mechanism of how miR-144-3p causes cholesterol accumulation and how cholesterol accumulation mediates TKI and mTORI resistance in ccRCC. The project will help understand the relationship between abnormal cholesterol metabolism and RCC carcinogenesis and may provide new strategies and novel targets for RCC therapy.

肾细胞癌是人类常见的恶性肿瘤，其中约80%以上是肾透明细胞癌（ccRCC）。ccRCC具有以胆固醇代谢异常为显著特征的脂质代谢异常。目前国际上对ccRCC胆固醇代谢异常的机制及其在ccRCC发生发展过程中的生物学意义缺乏系统研究。我们前期的研究提示：ccRCC中上调的miR-144-3p 降低ABCA1的表达，并与胆固醇胞内堆积有关；ccRCC的胆固醇胞内堆积可以介导分子靶向治疗药物TKI和mTOR抑制剂的耐药。本研究将系统探索ccRCC胆固醇代谢异常的关键分子机制及其生物学功能，包括上调的miR-144-3p通过ABCA1导致胆固醇堆积的机制，明确ccRCC胆固醇代谢异常与靶向药物TKI和mTOR抑制剂耐药的关系。研究结果将有助于我们了解异常胆固醇代谢与ccRCC发生发展和分子靶向药物耐药的关系，并可能为ccRCC的治疗提供新思路和新靶点。

脂质的异常堆积是肾透明细胞癌的一个重要的生物学特征，但这种现象的机制仍不清楚。在这里，我们首次证明了PLCL1 / UCP1介导的脂质褐变促进了肿瘤细胞的“减肥”并抑制了肿瘤的进展。通过在透明细胞肾癌（ccRCC）中筛选三个独立的脂质代谢相关基因集并分析TCGA数据库，我们发现PLCL1预后不良，在ccRCC中被下调。 ccRCC细胞中PLCL1表达的恢复可显着抑制肿瘤进展并减少异常脂质蓄积。此外，还观察到一种称为肿瘤细胞“瘦身”的现象，其中肿瘤细胞体积减小，脂质滴变成细小碎片。进一步的研究表明，PLCL1通过UCP1介导的脂质褐变促进了肿瘤细胞的“瘦身”并抑制了肿瘤的进展，褐变消耗了脂质而不产生ATP能量。机理研究表明，PLCL1通过影响蛋白质泛素化水平来提高UCP1的蛋白质稳定性。总体而言，我们的数据表明PLCL1 / UCP1介导的脂质褐变促进肿瘤细胞“瘦身”并消耗异常的脂质蓄积，从而抑制了ccRCC的进程。肿瘤细胞“减肥”提供了一种有希望的新概念和针对肿瘤发展和进展的治疗方式。