天然免疫在糖尿病肾病中的作用

糖尿病肾病是导致终末期肾病的主要病因之一，其发病机制与糖代谢紊乱激活肾内局部的肾素血管紧张素系统、内皮素、一氧化氮以及各种生长因子如转化生长因子β1等有关，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。然而，目前对糖尿病肾病的发病机制还不完全清楚。天然免疫应答是机体防御感染性疾病的第一防线，天然免疫是由Toll样受体(TLR)及其配体所介导，目前已被确认的TLR成员共有10个。最近研究发现，激活的TLR参与了肾缺血再灌注损伤、慢性肾衰竭、急性肾移植排斥反应和移植肾功能延迟的发病，但是否参与糖尿病肾病的发生发展尚无报道。本研究通过1型和2型糖尿病肾病动物模型、糖尿病肾病人肾活检组织、细胞试验，利用RNA原位杂交、Northern杂交、免疫印迹、免疫组化、PCR等技术观察TLR及其配体、补体系统、核转录因子在肾内的表达，明确天然免疫在糖尿病肾病中的作用，为认识和治疗糖尿病肾病提供分子理论基础。

糖尿病肾病(DN)是威胁人类健康的重大疾病之一,主要表现为肾脏增大、肾小球高血压、高灌注、高滤过，进而出现肾小球毛细血管袢基底膜增厚和系膜基质增多，最后肾小球硬化，而炎症反应在此过程中起着举足轻重的作用。天然免疫在各种炎症反应中的作用已广为人知，部分人也发现高糖条件下肾脏固有细胞中TLRs表达增多，而其确切的机制尚不明确。本实验组在动物实验中证实高糖条件下肾小球及肾小管上皮细胞中TLR2及TLR4的表达增多，同时在人活检标本中得到了相同的结果。最终通过动物实验,进一步证实早期免疫干扰治疗通过抑制TLRs及下游炎症因子有效改善糖尿病肾病的进展。本研究首次证明糖尿病条件下TCTP超表达导致足细胞EMT和肾小球损伤, 早期免疫干扰治疗通过抑制TLRs及其下游引资的表达有效缓解糖尿病的进展。这将为进一步阐明DN的发病机制以及预后判定、治疗及延缓进展提供一种新途径。