瘦素调节Tfh细胞分化及功能的分子机理研究

T follicular helper (Tfh) cells are essential for the formation of germinal center (GC), and generation of antigen-specific plasma cells (PCs) and memory B cells in response to T cell-dependent (TD) antigens. Although molecular mechanisms that guide the differentiation and function of Tfh cells have become clear, little is known how the body’s metabolism affects the function of Tfh cells.. Leptin, an adipocyte-derived peptide hormone, links the metabolism and immune response, can regulate CD4 T cells (Th1, Th2, Th17 and Treg cells) expansion and functions. Leptin deficiency or receptor deficiency (db/db) mice are more susceptible to bacteria and influenza virus infections. The pilot study found higher mortality rate and viral loads, as well as defective antibody production in db/db mice with H1N1 influenza virus infection. Importantly, both effector and memory Tfh cells were greatly reduced in Tfh cells, thus I suspect that leptin might regulates Tfh cell differentiation and function. In culture, leptin induces ObRb expression, STAT3 phosphorylation, and Bcl6 expression in naive CD4 T cells. The molecular pathway of leptin-mediated Tfh cell responses and its implication in flu vaccine development will be studied.

滤泡辅助性CD4 T细胞对B细胞激活、生发中心生成、抗原特异性浆细胞和记忆性B细胞的形成起着重要的作用。尽管调节Tfh细胞分化和功能的分子机理都逐渐清楚，但是机体代谢对Tfh细胞的影响还不清楚。. 瘦素主要是由脂肪组织分泌的蛋白激素，既可以调节代谢，也可以调节免疫反应。瘦素可以调节Th1、Th2、Th17和调节T细胞（Treg）的分化及功能。瘦素缺失或信号缺失，增加机体对细菌和流感病毒的感染风险。早期数据发现瘦素信号缺失（db/db）的小鼠经H1N1流感病毒感染后，死亡增加、病毒滴度高和抗体生成降低。效应性和记忆性Tfh细胞反应降低，因而推测瘦素可以调节Tfh细胞的分化及功能。体外培养发现瘦素促进ObRb的表达，STAT3的磷酸化及Bcl6在原初性CD4细胞中的表达。后续实验将揭示瘦素调节Tfh细胞分化及功能的分子机理及在流感疫苗开发中的运用。

滤泡辅助性T细胞（TFH）是一种特殊的CD4+ T细胞亚群，通过支持抗体亲和力成熟和记忆形成来严格控制抗体反应。ICOS、SH2D1A（编码SAP）、IL12RB1、IL21R和STAT3的基因突变导致免疫功能丧失，TFH生成受损，而自身抗原和促炎症细胞因子的持续刺激导致自身免疫性疾病TFH过度分化。尽管对疾病中的TFH细胞有着重要的了解，但在健康人中TFH细胞功能调节的机制却很少。所以我们很难理解为什么大部分普通人群对某些疫苗反应无效，因为TFH活性被认为是疫苗反应的关键限制因素。在此，我们研究了代谢激素瘦素不足是普通健康人群对流感和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗反应降低之间的重要限制因子。我们发现瘦素促进小鼠和人TFH的分化和IL-21的产生，通过瘦素信号通路下游的STAT3和mTOR途径介导的。小鼠瘦素信号缺失不仅降低TFH的产生和抗体反应，饥饿降低小鼠瘦素含量，进而使得流感疫苗免疫的小鼠，再次感染流感病毒时，TFH细胞和抗体滴度降低，存活降低。瘦素补充可以恢复小鼠存活，TFH细胞反应和抗体滴度增加。我们的研究结果表明，瘦素是TFH细胞的天然调节因子，是疫苗疗效评估的生物标志物。