FGF21协同瘦素调节脂代谢及改善瘦素抵抗机制的研究

Obesity brings about many metabolic disorders, and has become a serious impact on human health of the public health problem in the world. At present, effects of obesity therapy at home and abroad are not satisfactory. Therefore, the prevention and treatment of obesity has attracted many countries’ attentions. Previous studies have shown that fibroblast growth factor 21 (FGF21) and leptin have the ability to control the weight and lipid metabolism in animals. In our previous studies, we compared the lipid-lowering and weight-reducing effect in diet induced obesity (DIO) mice, db/db obese mice and ob/ob obese mice, and treated DIO obese mice with FGF21 and leptin simultaneously. Results preliminary showed that FGF21 and leptin were closely related in the process of controlling lipid metabolism and had synergistic effect in weight loss. We speculated that FGF21 could improve leptin resistance and enhance the body's sensitivity to leptin, which played better lipid-lowering and weight-reducing effects. In this project, based on the treatment of DIO obesity mice with FGF21 and leptin, we will in-depth study the synergistic effect of FGF21 and leptin in the process of regulating lipid metabolism and reveal the molecular mechanism of improving the leptin resistance by FGF21 in vitro and in vivo. Our studies will offer a novel method to prevent and treat obesity.

肥胖可以引起许多代谢紊乱疾病，已成为严重影响人类健康的世界问题，目前国内外治疗手段尚不理想，因此预防和治疗肥胖已成为各国研究的热点。研究表明，成纤维细胞生长因子21（FGF21）和瘦素在动物体内具有显著控制体重和改善脂质代谢的能力。申请人比较了FGF21在三种肥胖小鼠模型上（饮食诱导DIO小鼠、瘦素受体缺失db/db小鼠和瘦素缺失ob/ob小鼠）的减肥和降脂效果，并将FGF21和瘦素联合应用于DIO肥胖小鼠，前期结果初步说明FGF21与瘦素在调节脂代谢过程中关系密切且在减肥方面具有协同作用，推测FGF21通过改善瘦素抵抗状态，增加机体对瘦素的敏感性，从而发挥更好的减肥和降脂作用。因此本项目拟在FGF21和瘦素联合应用于DIO肥胖小鼠的基础上，深入探究两者在调节脂代谢过程中的协同作用，并在动物和细胞水平上揭示FGF21改善瘦素抵抗作用的分子调控机制，为寻找肥胖症治疗和预防的新方法奠定基础。

本研究为了进一步阐明FGF21和瘦素在调节脂代谢过程中的协同作用，建立了DIO肥胖小鼠动物模型，确定FGF21和瘦素控制DIO模型小鼠体重的最低有效剂量，并观察不同剂量受试剂在DIO模型小鼠上调节脂代谢过程中各项指标的影响，进而揭示FGF21在调节脂代谢过程中改善瘦素抵抗的作用，并探讨其作用机制。.进行了三方面的研究：.1. 建立高脂饮食诱导的DIO小鼠动物模型，确定FGF21和瘦素调节DIO模型小鼠体重的最低有效剂量。.2. 研究不同剂量FGF21和瘦素组合处理DIO模型小鼠，对各项脂代谢指标进行检测和数据统计学分析，确定FGF21和瘦素对DIO模型小鼠调节脂代谢过程中的协同作用。.3. 研究FGF21与瘦素抵抗的关系及FGF21对瘦素抵抗关键信号通路SOCS3-JAK2/STAT3和PTP1B-JAK2/STAT3的影响。.结果显示：.1. FGF21和瘦素控制DIO模型小鼠体重的最低有效剂量分别为0.25mg/Kg/d和0.5mg/Kg/d。.2. 研究发现FGF21在DIO模型小鼠上具有显著降脂及肝功能改善的效果，同时低剂量FGF21和瘦素联合作用于DIO模型小鼠在调节脂代谢上的效果明显优于单独高剂量FGF21和瘦素的作用效果。.3. 研究发现FGF21通过下调SOCS3和PTP1B蛋白的表达水平，从而提高JAK2和STAT3磷酸化水平来改善瘦素抵抗。.此外，在项目执行过程中为了兼顾研究成果的产业化应用，利用该项目中纯化制备的mFGF21蛋白进行了其在非酒精性脂肪肝（NAFLD）及糖尿病等疾病上的药效及作用机制的研究。结果发现：.1. FGF21可以显著降低模型小鼠血清中甘油三脂、胆固醇以及低密度脂蛋白的含量，显示其具有治疗NAFLD的潜能。FGF21可能通过调节自噬水平来达到改善模型小鼠NAFLD的多项代谢指标和降低HepG2细胞模型的脂肪积累的作用。这一研究为临床应用FGF21治疗NAFLD奠定了理论基础。.2. FGF21、利拉鲁肽和甘精胰岛素都能显著降低2型糖尿病小鼠的血糖水平，但FGF21的长效降糖作用要优于利拉鲁肽和甘精胰岛素；且FGF21改善糖化血红蛋白水平、葡萄糖耐受及血脂和肝功状态的的效果更显著。本研究将为FGF21应用于临床治疗2型糖尿病提供了理论依据。