miR-183/96在骨骼肌减少症中的作用及机制研究

Skeletal muscle plays a pivotal role in exercise and metabolism. In recent years, with the rapid aging of population in our country, age-related muscle atrophy (sarcopenia) has led to a severe decline in the life quality of elderly, which has brought a huge burden to society and economy. Although exercise intervention can effectively improve muscle loss in sarcopenia, but it is not suitable for all patients. Therefore, it is necessary to investigate the underlying mechanisms in muscle atrophy and exercise, which will provide new strategies for clinical intervention of sarcopenia. In our study, we found that the levels of miR-183/96 are negatively correlated with mRNA expressions of muscle atrophy-related genes in muscle specimens of the elderly; exercise could elevate the expression of miR-183/96 in skeletal muscle of mice; the deficient of miR-183/96 in mice resulted in a severe muscle atrophy. In addition, our data also suggested that miR-183/96 may affect two major protein degradation pathways (ubiquitin-proteasome and autophagy) by modulating different target genes. Our study aims to reveal the molecular mechanism of miR-183/96 regulate skeletal muscle protein degradation and explore the role of miR-183/96 in skeletal muscle under physiological and pathological conditions, which will provide theoretical basis for the improvement and treatment of sarcopenia.

人体的运动和代谢都离不开骨骼肌正常行使其功能。近年来我国人口老龄化加剧，与年龄相关的、以肌萎缩等为特征的骨骼肌减少症导致老年人机体功能和生活质量下降，不良事件风险增加，给社会带来巨大负担。运动干预虽然能有效改善骨骼肌减少症，但是缺少普适性。因此，阐明骨骼肌萎缩的发病机理，揭示运动改善肌萎缩的作用机制，将为临床干预骨骼肌萎缩提供新思路。我们前期研究发现，在老年人群骨骼肌样本中，miR-183/96水平与肌萎缩相关基因的mRNA水平呈负相关；运动促进小鼠骨骼肌miR-183/96的表达；小鼠缺失miR-183/96可导致肌萎缩。前期研究还提示，miR-183/96可能通过抑制不同的靶基因，同时作用于泛素-蛋白酶体系统和自噬。本课题旨在揭示miR-183/96调控骨骼肌蛋白质降解的分子机制，解析其所在的调控网络在运动、肌萎缩等生理病理条件下的作用，为预防、改善和治疗骨骼肌减少症提供理论基础。

骨骼肌作为人体最大的器官，在机体的运动，能量消耗，葡萄糖和脂质摄取及其他代谢过程中发挥重要作用。目前，我们对骨骼肌中能量代谢底物选择的了解及肌萎缩作用机制仍然有限，对microRNA是否以及如何参与氧化底物的选择及肌萎缩进程在很大程度上仍然未知。在这里，我们发现miR-183/96双敲小鼠表现出骨骼肌快肌肌纤维向慢肌肌纤维的转变，并具有增强的肌肉氧化表型和改变的葡萄糖/脂质稳态。此外，miR-183/96双敲小鼠的底物利用从碳水化合物向脂肪转移。机制上发现，miR-183和miR-96通过靶向FoxO1和PDK4增加PDH磷酸化，来抑制骨骼肌中的葡萄糖利用；另一方面miR-183和miR-96通过靶向FoxO1和ATGL增加肌内脂肪分解，从而促进脂肪的利用，进而增强PPARδ介导的脂肪酸（FA）氧化。最后，我们表明miR-183和miR-96的缺失可以缓解高脂肪饮食诱导小鼠的肥胖并改善葡萄糖代谢。此外，我们还发现miR-183/96双敲小鼠表现出肌肉质量的下降，并推测miR-183/96通过靶向FoxO1抑制Atrogin1的表达来减轻骨骼肌肌萎缩。因此，我们表明miR-183和miR-96是骨骼肌中燃料选择的主要协调者，并可能成为代谢性疾病的潜在治疗靶标。.基于上述调控骨骼肌糖脂代谢途径及骨骼肌肌萎缩的研究机制，我们对天然产物库中的天然功能性营养因子进行筛选，发现羟基红花黄色素A具有通过促进肌细胞中肌纤维类型从快肌肌纤维向慢肌肌纤维的转换，进而调控肌细胞底物利用从葡萄糖向脂肪的转变，最终延长耐力表现的作用。这表明基于羟基红花黄色素A研发的保健食品在提高运动耐力方面的潜在用途。此外，我们还发现青稞醇提物具有抑制肌细胞衰老和肌萎缩的作用。这表明青稞可能是减缓骨骼肌衰老和治疗骨骼肌肌萎缩进展的一种有前途的功能性营养因子。因此，我们的研究不仅为新型耐力类运动营养食品的开发提供了新的策略，也为青稞相关营养保健品的开发提供了理论支持。