Fbxw11介导的细胞信号调节对造血调控的作用机制研究

Well-regulation of normal hematopoiesis depends on the complex cell communication and regulation of signal transduction networks in bone marrow. Dysregulation of signal conduction will break the balance of normal hematopoiesis, leading to the occurrence of a series of diseases, such as leukemia. F-box protein family is an important part of the ubiquitin-proteasome system. F-box proteins play a crucial role in intracellular signal transduction including the regulation of hematopoiesis by hydrolyzing short-cycle proteins. Our previous work found that Fbxw11 was up-regulated in normal hematopoietic stem cells (HSCs) in leukemic environment, and two different alternative splicing variant were cloned in bone marrow cells. Therefore, it is urgent to clarify the role and mechanism of Fbxw11 in the regulation of hematopoiesis. Based on our preliminary studies, this project will take advantage of the classic competition transplant model and Notch1-induced murine T-ALL leukemia model, to study the physiological and pathological function of Fbxw11 on regulation of hematopoiesis. Further more, we will explore the signal-regulating mechanism which Fbxw11 involved. The successful implementation of this study will help to clarify the regulation mechanisms of hematopoiesis. In addition, this project will provide clues to look for new theraputic strategies for leukemia .

造血调控通过复杂的细胞间通讯以及胞内信号转导网络实现，信号调节异常将破坏造血稳态平衡，导致白血病等一系列疾病的发生。F-box蛋白家族是泛素-蛋白酶体体系的重要组成部分，通过精确识别并泛素化降解细胞内短周期蛋白，调节众多的信号转导通路，在造血调控中起重要作用。我们前期工作发现在白血病状态下，正常造血干细胞(HSC)中与其干性调控密切相关的Fbxw11表达上调，而且在造血系统克隆出两个选择性剪接体，它们在生理及病态造血调控中的作用机制急待阐明。在此基础上，本课题利用竞争移植模型和过表达Notch1的小鼠急性T淋巴细胞白血病模型，研究Fbxw11在生理及病理状态下对造血调控的影响，并且深入探索造血调控中其信号调节机制。本研究的成功实施将有助于从蛋白降解层面深入阐明造血调控机制，是对造血调控机制研究的有益补充；同时，还为寻找新的白血病临床治疗策略提供线索。

F-box蛋白家族作为泛素化降解中的识别分子，通过精确识别并泛素化降解细胞内短周期蛋白，参与造血调控等众多生理、病理过程。本课题系统研究该家族成员Fbxw11在生理及病理状态下对造血调控的影响，并且深入探索其信号调节机制。结果发现， Fbxw11在淋巴细胞白血病患者中的表达水平显著升高，并随疾病缓解而下降；Fbxw11在长期造血干细胞中表达较低，在多能祖细胞和各系祖细胞中表达较高；高表达Fbxw11的造血干/祖细胞的自我更新能力降低，在一次和二次竞争移植实验中表现为植入能力下降，并且倾向髓系分化；在白血病细胞中，Fbxw11通过NF-κB信号通路，调控细胞周期相关的关键蛋白，促进小鼠白血病细胞的增殖。在完成原定目标的基础上，我们还揭示了人胚胎干细胞来源的内皮细胞与诱导的人多能性干细胞来源的内皮细胞基因表达谱和MicroRNA表达谱；初步阐明了P2X7在小鼠造血细胞中的表达特点及在造血干细胞和白血病微环境中的作用；发现了白血病和淋巴瘤微环境中巨噬细胞的表型和功能特点以及不同形式的M-CSF对肿瘤相关巨噬细胞的作用差异。本研究系统阐释了Fbxw11介导的泛素化降解途径调节细胞信号转导在造血调控以及白血病中的作用机制，为深入阐明泛素化降解介导的机制在造血调节及白血病中的作用提供了重要的依据、线索和良好的工作基础，具有很强的理论意义和潜在应用前景。已发表项目标注SCI论文5篇、SCI综述2篇，中文核心期刊1篇；国际会议论文3篇；培养研究生3名。另外，其他相关结果已总结成2篇SCI论文，正在完善和投稿阶段。