肌萎缩侧索硬化发病的分子遗传学研究

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一致死性神经变性病，遗传在发病中起关键作用。国际上已鉴定8个家族ALS（FALS）致病基因，但仅占总发病的3-10%；GWAS研究发现UNCl3A、DPP6、FGGR、ITPR2、ELP3等5个易感基因与散发ALS（SALS）相关，而中国人群ALS的遗传学研究近乎空白。本课题旨在建立的含1560例SALS、87个FALS家系遗传资源库基础上,用已建立的已知基因(SOD1、Alsin、SETX、Dynactin、VAPB、ANG、TDP43及FUS)筛查体系，进行中国人群基因突变筛查，绘制突变图谱；探讨基因型与临床表型关系；以2个已排除全部致病基因的大家系为对象，进行全基因组扫描、连锁分析等鉴定新的ALS致病基因；采用优化两阶段研究策略，对2000对SALS病例及匹配对照进行GWAS分析，以期找到与中国SALS相关的易感基因，结果对诠释ALS遗传机制及防治有重要意义

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束，具有上下运动神经元损害并存的慢性退行性神经疾病。它与阿尔茨海默病、帕金森病、多系统萎缩等统归于神经系统变性病，是一组紧随心脑血管病、癌症、糖尿病之后排位第四的重大慢性非传染性疾病。.本课题在过去的4年中，致力于：.1）建立了一个含3000余例SALS和230余个FALS家系队列的患者资源库，包括完整的临床资料、流行病学、随访监测、家系资料、遗传图谱及生物组织样本等完整的临床遗传资源数据库系统，为ALS的研究保存和提供重要的遗传资源。.2）建立ALS常见已知致病基因筛查平台SOFT（SOD1、TARDBP及FUS基因），以及近年来热点研究基因（ATXN2，C9orf72），测定约1000例SALS中等长度扩增，与欧美人群对比分析中国人群特征；对新近欧美人群发现最常见C9ORF72基因突变进行对比分析：在FALS中未发现阳性，与欧美极高阳性率有非常明显差异；在超过1000例SALS中仅检出3例突变，且表观遗传研究提示与欧美人群无关；探讨ARHGEF28和SQSTM1两个新基因在中国人群特征。绘制中国人群的ALS基因突变图谱，探讨基因型与临床表型的关系，得出中国人群ALS各指标的准确数据。.3）采用两阶段全基因组关联分析策略，寻找ALS的易感基因，比较西方人群和中国人群在易感基因位点上（rs3849942，rs13048019，rs1541160等）的基因频率和相关临床表型差异，利用1000余例ALS对已报道相关位点(rs1801133, rs1801131, rs1805087, rs1801394, rs10260404, rs3849942, rs1541160, rs2306677, rs4363506, rs6700125, rs6690993)进行验证，均未发现统计学意义。.4）针对中国人群ALS致病基因/易感基因进行其功能研究；发现白藜芦醇对提高能量代谢水平，维持细胞活性有重要作用，抑制Sirt 1有促前体细胞向运动神经元分化作用，并对TARDBP编码的TDP43功能进行了研究。.5）在发现新基因过程中，F37家系研究发现NEFH为致病基因：已完成突变检测及疾病共分离；并在一个新收集家系中首次在中国发现DCTN1基因突变，且该突变为迄今未报道的新突变【整理中】。