纳米材料对不同发育时期小鼠血糖代谢的影响及其机制研究

The potential relationship between nanomaterials and diseases is one of the focuses in the nanotoxicology. Diabetes is a serious endocrine system disease that threatens human health. The change of food structure is one of the important factors that induce diabetes, and thus, various nanomaterials in food cannot be ignored in the development of diabetes. So far, there is little research on the effect of nanomaterials on diabetes. In this study, we will firstly choose three nanomaterials which are widely used as food additives: nano-TiO2, nano-ZnO, nano-SiO2, and use different doses of these nanomaterials to treat pregnant mice, young mice (4-week-old) and adult mice (8-week-old) by oral administration. Secondly, we will test placental and lactating transfer of these nanomaterials from pregnant mice to their offspring, and the accumulation of these nanomaterials in each organs of young mice and adult mice. Finally, we will observe the changes of plasma glucose of these different developmental stages mice, and analyze the toxic effects of these nanomaterials on plasma glucose metabolism in mice. We will investigate the mechanism of nanomaterials-induced the disorder of plasma metabolism by using RNA-sequencing, morphology analysis, biochemical markers detection and protein analysis. All data of this study can clarify the potential relationship between nanomaterials and diabetes, and provide important references for the security application of nanomaterials in food.

纳米材料与疾病发生的潜在关系是纳米毒理学研究的重点内容之一。糖尿病是一种严重危害人体健康的内分泌系统疾病，食物结构的改变是引发糖尿病的重要因素，食物中的各种纳米材料对糖尿病的发生发展不容忽视。目前，有关纳米材料对糖尿病的影响研究甚少，本研究选择三种广泛应用在食品领域的纳米材料：纳米TiO2、纳米ZnO、纳米SiO2，通过灌胃途径使得孕鼠、幼鼠（4周龄）和成鼠（8周龄）摄入不同剂量的上述纳米材料，检测纳米材料通过孕鼠的胎盘及乳汁在孕鼠子代，以及在幼鼠和成鼠的组织积累情况，跟踪观察小鼠血糖变化情况，分析各纳米材料对不同发育时期小鼠血糖代谢的毒理效应。并利用RNA-seq高通量测序、组织形态学分析、生化指标检测、蛋白分析等方法探讨纳米材料引发小鼠血糖代谢紊乱的机制。本研究可以明确纳米材料与糖尿病发生的潜在关系，为纳米材料在食品领域的安全应用提供重要参考。

纳米材料与疾病发生的潜在关系是纳米毒理学研究的重点内容之一。糖尿病是一种严重危害人体健康的内分泌系统疾病，食物结构的改变是引发糖尿病的重要因素，食物中的各种纳米材料对糖尿病的发生发展不容忽视。目前，有关纳米材料对糖尿病的影响研究甚少，本研究选择三种广泛应用在食品领域的纳米材料：纳米TiO2、纳米ZnO、纳米SiO2，通过灌胃途径使得成年小鼠摄入不同剂量的上述纳米材料，探究不同纳米材料对小鼠血糖代谢造成的影响。结果显示三种纳米材料均可造成成年小鼠血糖代谢紊乱。通过灌胃途径使得孕鼠、幼鼠（4周龄）和成鼠（8周龄）摄入不同剂量的纳米材料，检测纳米材料通过孕鼠的胎盘及乳汁在孕鼠子代，以及在幼鼠和成鼠的组织积累情况，跟踪观察小鼠血糖变化情况，分析各纳米材料对不同发育时期小鼠血糖代谢的毒理效应。结果表明纳米材料可以引起未成年小鼠血糖升高，并且对未成年小鼠血糖的影响显著早于成年小鼠，但对孕鼠子代小鼠血糖没有显著影响，且未造成子代小鼠对其的血糖毒性敏感。利用RNA-sequencing (RNA-seq)高通量测序技术、组织形态学分析、生化指标检测、蛋白分析等方法探讨纳米TiO2、纳米ZnO及纳米SiO2引发小鼠血糖代谢紊乱的机制。结果表明，纳米TiO2通过诱导小鼠细胞色素CYP450基因家族基因的表达，进而诱导小鼠的排异反应，进而引起小鼠活性氧（ROS）大量积累，最终可能归于糖尿病。此外，全转录组测序结果首次表明纳米TiO2在小鼠体内引起了内质网应激。纳米ZnO及纳米SiO2同样激活了小鼠肝脏的外源生物降解反应，增加了细胞色素P450 (CYP)酶的表达，导致内质网应激进而增加了活性氧的产生。此外高水平的ROS激活了MAPK和NF-B通路，并诱导炎症反应，导致胰岛素受体底物磷酸化。因此，形成的胰岛素抵抗是口服纳米ZnO及纳米SiO2导致小鼠血糖升高的主要机制。本研究可以明确纳米材料与糖尿病发生的潜在关系，为纳米材料在食品领域的安全应用提供重要参考。